Акласта (Aclasta) Лекарственные препараты

фармакодинамика . Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует прежде всего на кость. Она является ингибитором опосредованной остеокластами резорбции костной ткани.
Фармакодинамические эффекты. Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Длинная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ее высоким сродством к связыванию с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и высоким сродством к связыванию с костными минералами.
Лечение Акластой быстро снижает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постменопаузальный период уровней с низкой точкой для маркеров ресорбции на 7-е сутки и до маркеров формации в 12-ю неделю. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, который отмечен до менопаузы. Не выявлено прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.
Клиническая эффективность лечения постменопаузального остеопороза . Эффективность и безопасность Акласты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд доказаны для женщин в период постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65–89 лет) с такими показателями: Т-показатель для минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤–1,5 и по крайней мере 2 легких или 1 средней тяжести перелом позвонка; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤–2,5 с признаками и перелома позвонка или без. 85% пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которым проводили оценку на предмет частоты переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось у женщин, включенных в оценки переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 400–1200 МЕ витамина D в сутки.
Влияние на морфометрические переломы позвонков . Лечение Акластой статистически значимо снижало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение 3 лет во временной точке уже через год (табл. 1).
Таблица 1. Резюме данных по эффективности относительно переломов позвонков через 12; 24 и 36 мес

**рУ пациентов в возрасте старше 75 лет, получавших лечение Акластой, снизился риск переломов позвонков на 60% по сравнению с пациентами группы плацебо (р <0,0001).
Влияние на переломы бедра . Доказан устойчивый эффект Акласты в течение 3 лет, который обусловил снижение риска переломов бедра на 41% (95% ДИ 17–58%). Частота переломов бедра составляла 1,44% среди пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 2,49% среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51% у пациентов, которые ранее никогда не принимали бисфосфонаты, и 42% у пациентов, которым разрешали одновременную терапию по поводу остеопороза.
Влияние на клинически выраженные переломы . Все клинически выраженные переломы диагностировали на основании рентгенографии и/или клинических данных. Резюме результатов представлены в табл. 2.
Таблица 2. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

*р**р 1 За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
2 Включая клинически выраженные переломы грудной клетки и поясничных позвонков.
Влияние на МПКТ . На фоне лечения Акластой отмечали статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости относительно лечения плацебо во всех временных точках (6; 12; 24 и 36 мес). Лечение Акластой обусловило увеличение на 6,7% МПКТ поясничных позвонков, на 6,0% — всех костей бедра, на 5,1% — шейки бедренной кости и на 3,2% — дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо на протяжении 3 лет.
Гистология костной ткани . Биоптаты костей забирались из гребня подвздошной кости через 1 год после 3-й ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузальный период с остеопорозом, по поводу которого проводили лечение Акластой (n=82) или плацебо (n=70). Гистоморфометрический анализ показал уменьшение ремоделирования кости на 63%. У пациенток, получавших лечение Акластой, не выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы Акласты. Микрокомпьютерный томографический (мкКТ) анализ показал увеличение объема спонгиозного вещества кости и сохранение архитектуры спонгиозной кости у пациенток группы Акласты по сравнению с пациентками группы плацебо.
Маркеры ремоделирования костной ткани . Специфическая для костной ткани ЩФ (BSAP), плазменный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и плазменные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами на протяжении всего исследования. На фоне лечения Акластой в ежегодной дозе 5 мг отмечали статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани ЩФ на 30% относительно исходного показателя за 12 мес, которое сохранялось на уровне на 28% ниже исходного показателя за 36 мес. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 мес и сохранялся на уровне на 52% ниже исходного показателя за 36 мес. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61%) ниже исходного показателя за 12 мес и сохранялся на уровне на 55% ниже исходного показателя за 36 мес. На протяжении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах предменопаузального диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному снижению уровня маркеров ремоделирования кости.
Влияние на рост . В 3-летнем исследовании при остеопорозе рост стоя определяли ежегодно с помощью стадиометра. В группе Акласты отмечена меньшая (примерно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 1,6; 3,5 мм) [р Дни нетрудоспособности . Лечение Акластой статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также статистически значимо уменьшало среднее количество дней ограниченной активности и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей р <0,01).
Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавно перенесенного перелома бедра (RFT) . Частота клинически выраженных переломов, в том числе переломов позвонков, переломов другой локализации и переломов бедра оценивали у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными низкотравматичными переломами бедра, наблюдение которых осуществлялось в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. У около 42% пациентов Т-показатель МПКТ шейки бедра составлял ниже –2,5, а у 45% пациентов — выше –2,5. Акласту вводили 1 раз в год. На сегодня по крайней мере у 211 пациентов популяции исследования не подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получали ударную дозу витамина D (50–125 тыс. МЕ внутрь или в/м) за 2 нед до инфузии. Все участники дополнительно получали 1000–1500 мг элементарного кальция и 800–1200 МЕ витамина D в сутки. 95% пациентам проводили инфузию через 2 или более недель после сращения перелома бедра, а инфузию проводили в среднем через 6 нед после сращения перелома. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего периода исследования.
Влияние на все клинически выраженные переломы . Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в табл. 3.
Таблица 3. Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

*р**р 1 За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.
2 Включая клинически выраженные переломы костей грудной клетки и поясничных позвонков.
Исследование не предусматривало определения статистически значимых различий в количестве переломов костей бедра, но выявлена тенденция к снижению частоты новых переломов бедра.
Все летальные случаи составили 10% (101 пациент) в группе лечения Акластой по сравнению с 13% (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению на 28% риска летального исхода по любым причинам (р=0,01).
Частота замедленного сращения переломов бедра была сопоставимой в группах Акласты (34 [3,2%]) и плацебо (29 [2,7%]).
Влияние на МПКТ . В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения Акластой отмечали статистически значимое увеличение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедренной кости относительно лечения плацебо во всех временных точках. Лечение Акластой обусловило увеличение МПКТ на 5,4% для всех костей бедра и на 4,3% для шейки бедренной кости в течение 24 мес по сравнению с плацебо.
Клиническая эффективность у мужчин . В исследовании HORIZON-RPT 508 мужчин рандомизировали для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МПКТ через 24 мес. Через 24 мес отмечали близкое по значению статистически значимое увеличение на 3,6% МПКТ всех костей бедра у пациентов, получавших лечение Акластой по сравнению с эффектом, который выявляли у женщин в постменопаузальный период в исследовании HORIZON-PFT. Такого исследования было недостаточно, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5% у мужчин, получавших лечение Акластой, по сравнению с 8,7% у получавших плацебо.
В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия Акласты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроновой кислоты относительно изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 мес лечения по сравнению с исходными показателями.
Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами . Эффективность и безопасность Акласты при лечении и профилактике остеопороза, ассоциированного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивали в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте 18–85 лет (средний возраст мужчин составлял 56,4 года, женщин — 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе >7,5 мг/сут (или эквивалентное). Пациентов стратифицировали в зависимости от длительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤3 мес против >3 мес). Продолжительность исследования составила 1 год. Пациентов рандомизировали или для получения однократной инфузии Акласты в дозе 5 мг, или для перорального приема ризедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в сутки в течение 1 года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и 400–1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие преимущества ризедроновой кислоты относительно изменения в процентах МПКТ поясничных позвонков через 12 мес по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики соответственно. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение 1 года исследования.
Влияние на МПКТ . Увеличение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения Акластой по сравнению с ризедроновой кислотой (для всех показателей р<0,03). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды >3 мес до рандомизации, Акласта повышала МПКТ поясничных позвонков на 4,06% по сравнению с 2,71% для ризедроновой кислоты (средняя разница 1,36%, р <0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды в течение 3 мес или меньше до рандомизации, Акласта повышала МПКТ поясничных позвонков на 2,60% по сравнению с 0,64% для ризедроновой кислоты (среднее отличие 1,96%, р<0,001). Это исследование не было достаточным, чтобы показать уменьшение количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедроновой кислотой. Количество случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших Акласту, по сравнению с 7 у пациентов, получавших ризедроновую кислоту (р=0,8055).
Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей . Применение Акласты изучали у пациентов мужского и женского пола в возрасте старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня плазменной ЩФ в 2,6–3,0 раза выше верхней границы для определенного возраста нормального диапазона значений на момент введения в исследование), подтвержденной рентгенологически. Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроновой кислоты в течение 2 мес была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 мес в группе Акласты ответ и нормализацию уровня ЩФ в плазме крови отмечали у 96% (169/176) и 89% (156/176) пациентов по сравнению с 74% (127/171) и 58% (99/171) пациентов, принимавших ризедроновую кислоту (для всех показателей р<0,001).
Согласно объединенным результатам близкое по значению уменьшение выраженности боли отмечали в течение 6 мес при лечении Акластой и ризедроновой кислотой. Пациенты, отнесенные к респондерам в конце 6 мес основного исследования, считались пригодными для введения в продленный период наблюдения. Из 153 пациентов, леченных Акластой, и 115 пациентов, принимавших ризедроновую кислоту, введенных в продолженное обсервационное исследование, после наблюдения средней продолжительностью 3,8 года с момента лечения, доля пациентов, вышедших из исследования из-за потребности в повторных курсах лечения (клиническая оценка), была выше в группе лечения ризедроновой кислотой (48 пациентов, или 41,7%) по сравнению с золедроновой кислотой (11 пациентов, или 7,2%). Среднее время до окончания участия в исследованиях ввиду необходимости в повторном лечении по поводу болезни Педжета с момента первоначального лечения был длиннее для пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем для пациентов, принимавших ризедроновую кислоту (5,1 года).
6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 мес после лечения Акластой, у которых позже развились рецидивы заболевания при продлении периода наблюдения, получили повторное лечение Акластой в среднем через 6,5 года после первого лечения. У 5 из 6 пациентов отмечали уровень ЩФ в плазме крови в пределах нормального диапазона через 6 мес.
Гистологию костной ткани оценивали у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 мес после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.
Европейское агентство по лекарственным средствам отозвало требование о предоставлении результатов исследований Акласты во всех подгруппах педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузальный период с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.
Фармакокинетика. В результате проведения одно- и многоразовых 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам получены следующие данные фармакокинетики, не зависящие от дозы.
После начала инфузии золедроновой кислоты плазменная концентрация активного вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижалась до В/в введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с T_½α 0,24 ч и T_½β 1,87 ч, затем длительная фаза элиминации с конечным Т_½ 146 ч. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводились каждые 28 дней, не выявлено. На ранних фазах диспозиций (α и β, с T_½ и выше) возможно быстрое распределение в костях и выделение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и экскретируется в неизмененном виде почками. В течение первых 24 ч 39±16% введенной дозы выводится с мочой, тогда как остальное количество препарата связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае с другими бисфосфонатами, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень длительным. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и ее выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/ч. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутри- и межличностные вариации клиренса золедроновой кислоты составляют 36 и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 мин приводит к 30% снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени.
Исследований взаимодействия золедроновой кислоты с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и выявленное вещество имеет лишь незначительную активность или не имеет вовсе как непосредственно действующий и/или необратимый ингибитор ферментов цитохрома Р450, золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется через систему цитохрома Р450. Золедроновая кислота не имеет высокой степени связывания с белками плазмы крови (связывание составляет около 43–55%), и это связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, что в значительной степени связываются с белками, является незначительной.
Отдельные популяции
Нарушение функции почек. Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (диапазон 22–143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC_{(0–24 ч)}, примерно на 30–40% при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек и отсутствие кумуляции препарата при многократных введениях независимо от функции почек свидетельствуют о том, что регулирование дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина >35 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные по тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина

Показания Акласта

лечение остеопороза у женщин в постменопаузный период и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним низкотравматичным переломом бедра. Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузальный период и у мужчин при повышенном риске переломов. Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

Применение Акласта

лечение постменопаузального остеопороза, остеопороза у мужчин, лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией: рекомендуемая доза — 1 в/в инфузия 5 мг Акласты в год.
Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении препарата Акласта индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.
Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра рекомендуется введение препарата Акласта через 2 нед или более после операции по поводу перелома бедра.
Лечение болезни Педжета: рекомендованная доза — 1 в/в инфузия 5 мг Акласты. Препарат назначают только врачи с опытом лечения болезни Педжета. Повторное лечение препаратом болезни Педжета: после начала лечения болезни Педжета Акластой отмечают длительный период ремиссии у пациентов, отвечающих на лечение. Повторное лечение включает дополнительную в/в инфузию 5 мг Акласты пациентам, у которых отмечали рецидив, с интервалом 1 год или дольше после начала лечения. Данные повторного лечения болезни Педжета ограничены.
Инфузию Акласты проводят при условии адекватной гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста и пациентов, принимающих диуретики.
В связи с применением препарата Акласта рекомендуется адекватный прием кальция и витамина D. Кроме того, пациенты с болезнью Педжета требуют применения кальция дополнительно, по крайней мере 500 мг элементарного кальция 2 раза в сутки в течение не менее 10 сут после введения Акласты.
Пациентам с недавним низкотравматичным переломом бедра перед первым введением препарата Акласта рекомендуется применение витамина D в ударной дозе 50 000–125 000 МЕ внутрь или в/м.
Частоту симптомов, возникающих в течение первых 3 дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после введения препарата Акласта.
Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Акласты пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекции дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и молодых пациентов были сходными.
Инструкции по применению препарата. Акласту (5 мг в 100 мл готового для инфузии р-ра) вводят через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 мин. Любой неиспользованный остаток или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.
Применять можно только прозрачный р-р, без видимых частиц и без изменения цвета.
Если р-р охлажден, необходимо дать ему достичь комнатной температуры перед применением. Во время приготовления р-ра для в/в инфузии необходимо соблюдать правила асептики.
Препарат применяется только однократно.
С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Иначе за время и условия хранения ответственность несет пользователь; р-р рекомендуется хранить не более 24 ч при температуре 2–8 °С.

Противопоказания

повышенная чувствительность к активному веществу или какому-либо компоненту препарата, или повышенная чувствительность к бисфосфонатам; гипокальциемия; тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина

Побочные эффекты

общая доля пациентов, у которых отмечали нежелательные реакции, составила 44,7; 16,7 и 10,2% после первого, второго и третьего введения препарата соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения препарата составляла: лихорадка — 17,1%, миалгия — 7,8%, гриппоподобные симптомы — 6,7%, артралгия — 4,8% и головная боль — 5,1%. Частота этих реакций значительно уменьшалась с последующим применением ежегодной дозы препарата Акласта. Большинство этих реакций выявляли в течение первых 3 дней после введения препарата Акласта, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение 3 дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором относительно нежелательных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, доля пациентов, у которых выявляли нежелательные реакции, была ниже (19,5; 10,4; 10,7% после первого, второго и третьего введения препарата соответственно).
Частота нежелательных реакций, возникающих в течение первых 3 дней после введения препарата Акласта, может быть уменьшена путем приема парацетамола или ибупрофена, которые применяют по мере необходимости сразу после введения препарата Акласта.
Следующие побочные реакции систематизированы по классам систем органов по MedDRA и частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Инфекции и инвазии: нечасто — грипп, назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — анемия.
Со стороны иммунной системы: частота неизвестна** — реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.
Нарушение метаболизма и питания: часто — гипокальциемия*; нечасто — анорексия, снижение аппетита.
Психические нарушения: нечасто — бессонница.
Со стороны ЦНС: часто — головная боль, головокружение; нечасто — летаргия, парестезии, сонливость, тремор, обмороки (синкопе), нарушение вкуса.
Со стороны органа зрения: часто — гиперемия глаз; нечасто — конъюнктивит, боль в глазах; редко — увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки; частота неизвестна** — склерит и воспаление глаза.
Со стороны органа слуха и лабиринта: нечасто — вертиго.
Со стороны сердца: часто — фибрилляция предсердий; нечасто — усиленное сердцебиение.
Со стороны сосудов: нечасто — АГ, приливы крови к лицу; частота неизвестна** — артериальная гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель, одышка.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит # .
Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — сыпь, гипергидроз, зуд, эритема.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в костях, боль в спине, боль в конечностях; нечасто — боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетная боль в груди, мышечно-скелетная боль, скованность суставов, артрит, мышечная слабость; редко — атипичный подвертельный и диафизарный перелом бедренной кости ## (нежелательная реакция класса бисфосфонатов); частота неизвестна** — остонекроз челюсти.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто — повышение креатинина в крови, поллакиурия, протеинурия; частота неизвестна** — нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи отмечали у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксичных препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионный период.
Лабораторные показатели: часто — повышение уровня СРБ; нечасто — снижение уровня кальция в крови.
Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения: очень часто — лихорадка; часто — гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения; нечасто — периферические отеки, жажда, острофазовые реакции, боль в груди некардиального происхождения; частота неизвестна** — вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами, как лихорадка, рвота и диарея, развивающихся после введения препарата.
# Отмечали у пациентов, которые одновременно принимали ГКС.
*Частые только при болезни Педжета.
**На основании постмаркетинговых отчетов. Частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных.
## Выявленные в постмаркетинговый период.
Эффекты класса препаратов
Нарушение функции почек. При введении золедроновой кислоты отмечали побочные реакции, проявлявшиеся в виде ухудшения функции почек (повышение уровня креатинина в плазме крови) и редко — ОПН. Нарушение функции почек выявляли на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (например пожилой возраст, одновременная химиотерапия, одновременный прием нефротоксичных препаратов, одновременная диуретическое терапия, тяжелая дегидратация); большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3–4 нед, но в некоторых случаях нарушение функции почек отмечали после однократного применения препарата. По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (который измеряли ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение 3 лет для группы применения препарата Акласта и плацебо. Выявляли временное повышение уровня креатинина в плазме крови в течение 10 дней у 1,8% пациентов, получавших препарат Акласта, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.
Гипокальциемия. По данным клинических исследований остеопороза, примерно у 0,2% пациентов после применения препарата Акласта отмечали заметное снижение уровня кальция в плазме крови (В ходе проведения исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии отмечали примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.
Временное асимптоматическое снижение уровня кальция ниже диапазона нормальных значений (В исследовании остеопороза в постменопаузальный период с целью профилактики клинических переломов после участия в исследованиях переломов бедра и болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровень витамина D обычно не определяли, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D до применения препарата Акласта.
Местные реакции. В ходе крупного клинического исследования сообщалось о местных реакциях в месте инфузии (0,7%): покраснение, припухлость и/или боль после введения золедроновой кислоты.
Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза (чаще челюсти) развивались преимущественно у больных раком, которые принимали бисфосфонаты, включая золедроновую кислоту. У многих из этих пациентов отмечали признаки местных инфекций, включая остеомиелит, а большинство сообщений касалось пациентов с онкологическими заболеваниями, у которых остеонекроз развивался после удаления зуба или других стоматологических операций. Остеонекроз челюсти имеет много подтвержденных факторов риска, включая рак, сопутствующее лечение (например химиотерапия, лучевая терапия, применение кортикостероидов). Хотя причинная связь не установлена, рекомендуется избегать проведения стоматологических вмешательств, поскольку процесс выздоровления может быть длительным.
В большом клиническом исследовании среди 7736 пациентов выявлен только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили Акласту, и 1 — у пациента, который применял плацебо. Во всех случаях состояние нормализовалось.

Особые указания

применение Акласты у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина • перед каждым введением Акласты необходимо определить клиренс креатинина;
• транзиторное повышение уровня креатинина в плазме крови может быть выше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек;
• у пациентов группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в плазме крови;
• Акласту следует применять с осторожностью при одновременном приеме других лекарственных препаратов, которые могут влиять на функцию почек;
• пациентам, особенно пожилого возраста и принимающим диуретики, требуется достаточная гидратация перед введением Акласты;
• доза Акласты не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 мин.
Имеющуюся гипокальциемию необходимо лечить адекватным приемом кальция и витамина D до начала терапии Акластой. Другие нарушения минерального обмена также требуют эффективного лечения (например снижение функции паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике). Врач должен тщательно контролировать состояние этих пациентов.
Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. Из-за быстрого начала действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Акласты. При применении Акласты рекомендуется одновременное достаточное употребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета обязательно следует обеспечить достаточный дополнительный прием кальция, соответствующего по меньшей мере 500 мг элементарного кальция, 2 раза в сутки в течение 10 дней после введения Акласты. Пациентов необходимо проинформировать о симптомах гипокальциемии и обеспечить адекватный мониторинг на протяжении периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определять уровень кальция в плазме крови до инфузии Акласты.
Иногда поступали сообщения о выраженной и иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе Акласту. Препарат Акласта содержит такое же действующее вещество, что и препарат Зомета (золедроновая кислота), который применяется для лечения онкологических заболеваний, поэтому у пациентов, принимающих препарат Зомета, Акласту не применяют.
Остеонекроз челюсти. Остеонекроз челюсти отмечали главным образом у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые проходили курс лечения бисфосфонатами, включая золедроновую кислоту. Многие из таких пациентов применяли кортикостероиды и проходили курс химиотерапии. Большинство случаев ассоциировалось со стоматологическими процедурами, например удалением зуба. У многих из этих пациентов отмечали признаки местной инфекции, включая остеомиелит. Итак, перед началом терапии бисфосфонатами пациентов с сопутствующими факторами риска (рак, химиотерапия, кортикостероиды, несоблюдение гигиены полости рта) следует рассмотреть целесообразность стоматологического обследования и надлежащей стоматологической профилактики. В период лечения этим пациентам, если возможно, следует избегать инвазивных стоматологических процедур. У пациентов, у которых развился остеонекроз челюсти в период терапии бисфосфонатами, стоматологическая хирургия может ухудшить течение остеонекроза. Данные по снижению риска остеонекроза челюсти при отмене терапии бисфосфонатами у пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, отсутствуют. Клиническая оценка врача, который ведет пациента, должна быть взята за основу плана ведения пациента с учетом индивидуальной оценки пользы/риска.
Атипичные переломы бедренной кости. Сообщалось об атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любом месте по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертела до участка выше надмыщелкового возвышения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без нее, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, которая часто сопровождается рентгенологическими признаками стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до выявления полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения между пользой и риском. Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или в паху, и всех пациентов, у которых возникают такие симптомы, необходимо обследовать на предмет неполного перелома бедренной кости.
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Данные по применению золедроновой кислоты у беременных отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое влияние препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.
Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли золедроновая кислота в грудное молоко. Акласта противопоказана в период беременности и кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста. Акласта не рекомендуется для применения у женщин репродуктивного возраста.
Фертильность. Потенциальное нежелательное воздействие золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, что является эффектом класса бисфосфонатов, дистоция, и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты не позволяют сделать окончательные выводы относительно влияния Акласты на фертильность у людей.
Дети. Препарат Акласта не рекомендовано назначать детям и подросткам в возрасте до 18 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности применения препарата в данной возрастной группе.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами, хотя исследований этого эффекта Акласты не проводилось.

Взаимодействия

специальных исследований взаимодействия лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводили. Золедроновая кислота системно не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro . Золедроновая кислота незначительно связывается с белками плазмы крови (около 43–55%); поэтому взаимодействие вследствие вытеснения препаратов с высокой степенью связывания с белками из мест связывания маловероятно.
Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Акласты с препаратами, которые способны оказывать значимое влияние на функцию почек (например аминогликозидами или диуретиками, вызывающими дегидратацию).
У пациентов с нарушением функции почек может повышаться системная экспозиция одновременно вводимых лекарственных средств, которые выделяются преимущественно почками.
Несовместимость. Р-р Акласты для инфузий нельзя смешивать с р-рами, содержащими кальций. Акласту не следует смешивать или вводить в/в с другими лекарственными препаратами.

Передозировка

клинический опыт острой передозировки ограничен. Состояние пациентов, которым введены дозы, превышающие рекомендуемые, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки препарата, которая приводит к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может быть достигнута дополнительным применением кальция перорально и/или в/в инфузией глюконата кальция.

Условия хранения

невскрытый флакон не требует специальных условий хранения. Хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °С после вскрытия флакона.

Акласта розчин для інфузій 5 мг/100 мл в флаконі 100 мл 1 шт

Допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію, вода для ін’єкцій.

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Вагітність або годування груддю

Спосіб застосування

Акласту вводять повільно через окрему інфузійну систему з відведенням повітря і з урахуванням постійної швидкості введення. Час введення препарату має становити не менше 15 хвилин. Будь-який невикористаний залишок або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Застосовувати можна тільки прозорий розчин, без видимих частинок і без зміни кольору.

Якщо розчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовується тільки одноразово.

Особливості застосування

Вагітні

Діти

Водії

Передозування

Клінічний досвід терапії гострого передозування обмежений. Повідомлялося про помилковому застосування золедронової кислоти в дозі 48 мг. Пацієнти, яким застосували дозу, що перевищує рекомендовану, повинні перебувати під постійним контролем, оскільки можливе порушення функції нирок (в тому. Ч. Ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (в тому. Ч. Концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показаннями. Лікування симптоматичне.

Побічні ефекти

Загальні порушення і реакції в місці введення препарату: часто – лихоманка, грипоподібний стан (включаючи втому, озноб, нездужання і припливи) іноді – реакції в місці ін’єкції (включаючи біль, роздратування, припухлість, затвердіння), астенія, периферичні набряки, біль у грудях , збільшення маси тіла, анафілактичні реакції / шок, кропив’янка, рідко – артрити та набряки суглобів як симптоми острофазового реакції.

Взаємодія

Ніяких клінічно значущих взаємодій при одночасному застосуванні золедронової кислоти та інших лікарських засобів, таких як протипухлинні препарати, діуретики, антибіотики, анальгетики, не відзначалося.

Слід дотримуватися обережності при застосуванні Акласти в поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад, з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть викликати дегідратацію).

Умови зберігання

Нерозкритий флакон не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати протягом 24 годин при температурі 2-8ºC після відкриття флакона.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Термін придатності – 3 роки.

Опис товару завірено виробником Новартіс.

Зверніть увагу!

Опис препарату Акласта р-н д/інф. 5мг/100мл фл. 100мл №1 на цій сторінці — спрощена авторська версія сайту apteka911, створена на підставі інструкції/ій по застосуванню. Перед придбанням або використанням препарату ви повинні проконсультуватися з лікарем і ознайомитися з оригінальною інструкцією виробника (додається до кожної упаковки препарату).

Інформація про препарат надана виключно з ознайомлювальною метою і не має бути використана як керівництво до самолікування. Тільки лікар може прийняти рішення про призначення препарату, а також визначити дози та способи його застосування.

Поширені запитання

Скільки коштує Акласта р-н д/інф. 5мг/100мл фл. 100мл №1?

Чи можна давати ці ліки дітям?

Які умови зберігання у розчину Акласта (Новартіс)?

Згідно з інструкцією температура зберігання Акласта Новартіс становить від 2°C до 8°C. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Які аналоги у розчину Акласта №1?

Повними аналогами Акласта р-н д/інф. 5мг/100мл фл. 100мл №1 є:

Яка країна виробництва у Акласта (Новартіс)?

Динамика цен на “Акласта р-н д/інф. 5мг/100мл фл. 100мл №1”

Склад

діюча речовина: zoledronic acid;

100 мл розчину містить 5 мг золедронової кислоти (безводної), що відповідає 5,33 мг золедронової кислоти моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТХ M05B A08.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотовмісних бісфосфонатів і діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резорбції кісткової тканини.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки зумовлена їх високою спорідненістю з мінералізованою кістковою тканиною. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза. Довга тривалість дії золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та сильною спорідненістю до зв’язування з кістковими мінералами.

Лікування Акластою швидко зменшує інтенсивність метаболізму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на 7 добу і до маркерів формації на 12 тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався у межах діапазону, що спостерігався до менопаузи. Не спостерігалося прогресуючого зниження рівня маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.

Клінічна ефективність лікування постменопаузного остеопорозу

Ефективність та безпека Акласти в дозі 5 мг 1 раз на рік впродовж 3 років поспіль були доведені для жінок у періоді постменопаузи (7736 жінок віком 65–89 років) з такими показниками: Т-показник мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) в ділянці шийки стегна ≤ –1,5 та принаймні один перелом хребця помірної тяжкості або два легких; Т-показник МЩКТ шийки стегна ≤ –2,5 з ознаками перелому хребця або без. 85 % пацієнток раніше ніколи не приймали бісфосфонати. Жінки, які проходили оцінювання щодо частоти переломів хребців, не отримували одночасної терапії з приводу остеопорозу, застосування якої дозволялося у жінок, включених в оцінювання переломів стегна та усіх клінічно виражених переломів. Одночасна терапія з приводу остеопорозу включала: кальцитонін, ралоксифен, тамоксифен, гормональну замісну терапію, тиболон; інші бісфосфонати були виключені. Усі жінки додатково отримували від 1000 до 1500 мг елементарного кальцію та від 400 до 1200 МО вітаміну D на добу.

Вплив на морфометричні переломи хребців

Лікування Акластою статистично значуще зменшувало частоту одного чи декількох нових переломів хребців протягом трьох років у часовій точці вже через один рік (див. таблицю 1).

Резюме даних з ефективності стосовно переломів хребців через 12, 24 та 36 місяців

Абсолютне зменшення частоти переломів % (довірчий інтервал – ДІ)

Відносне зменшення частоти переломів % (ДІ)

Принаймні один новий перелом хребця (0–1 рік)

Принаймні один новий перелом хребця (0–2 роки)

Принаймні один новий перелом хребця (0–3 роки)

У пацієнтів віком понад 75 років, які отримували лікування Акластою, знизився ризик переломів хребців на 60 % порівняно з пацієнтами групи плацебо (р < 0,0001).

Доведено стійкий ефект Акласти впродовж 3 років, що зумовив зменшення ризику переломів стегна на 41 % (95 % ДІ, 17 % до 58 %). Частота переломів стегна становила 1,44 % у пацієнтів, які отримували Акласту, порівняно з 2,49 % серед пацієнтів, які отримували плацебо. Зменшення ризику становило 51 % у пацієнтів, які раніше ніколи не приймали бісфосфонати, та 42 % у пацієнтів, яким дозволявся одночасний прийом терапії з приводу остеопорозу.

Вплив на клінічно виражені переломи

Усі клінічно виражені переломи діагностувалися на основі рентгенографії та/або клінічних даних. Результати представлено у таблиці 2.

Частота ключових показників клінічно виражених переломів протягом 3 років

Абсолютне зменшення частоти переломів % (ДІ)

Відносне зменшення ризику частоти переломів % (ДІ)

Будь-який клінічно виражений перелом (1)

Клінічно виражений перелом хребця (2)

Перелом іншої локалізації (1)

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

На тлі лікування Акластою спостерігалося статистично значуще підвищення МЩКТ поперекових хребців, кісток стегна та дистального відділу променевої кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках (6, 12, 24 та 36 місяців). Лікування Акластою зумовило зростання на 6,7 % МЩКТ поперекових хребців, на 6,0 % – усіх кісток стегна, на 5,1 % – шийки стегнової кістки та на 3,2 % – дистального відділу променевої кістки порівняно з плацебо протягом 3 років.

Гістологія кісткової тканини

Біоптати кісток забирались із гребеня клубової кістки через 1 рік після третьої щорічної дози у 152 пацієнток у постменопаузі з остеопорозом, з приводу якого проводилося лікування Акластою (N = 82) або плацебо (N = 70). Гістоморфометричний аналіз показав зменшення ремоделювання кістки на 63 %. У пацієнток, які отримували лікування Акластою, не було виявлено остеомаляції, фіброзу кісткового мозку або формування незрілої кісткової тканини. Тетрациклінова мітка визначалась у 81 з 82 біоптатів, отриманих від пацієнток групи Акласти. Мікрокомп’ютерний томографічний (мкКТ) аналіз показав збільшення об’єму спонгіозної речовини кістки та збереження архітектури спонгіозної кістки у пацієнток групи Акласти порівняно з пацієнтками групи плацебо.

Маркери ремоделювання кісткової тканини

Специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (BSAP), сироватковий N-кінцевий пропептид колагену І типу (P1NP) та сироваткові бета-С-телопептиди (b-CTx) визначалися в підгрупах від 517 до 1246 пацієнтів з періодичними інтервалами впродовж усього дослідження. На фоні лікування Акластою у щорічній дозі 5 мг спостерігалося статистично значуще зниження рівня специфічної для кісткової тканини лужної фосфатази на 30 % відносно вихідного показника через 12 місяців, що зберігалося на рівні на 28 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень N-кінцевого пропептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 52 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Рівень бета-С-телопептиду був статистично значуще (на 61 %) нижче вихідного показника через 12 місяців і зберігався на рівні на 55 % нижче вихідного показника через 36 місяців. Впродовж усього періоду лікування значення маркерів ремоделювання кістки знаходилися в межах передменопаузного діапазону в кінці кожного року. Повторне введення препарату не призводило до додаткового зменшення рівнів маркерів ремоделювання кістки.

У трирічному дослідженні при остеопорозі зріст у положенні пацієнта стоячи визначався щорічно за допомогою стадіометра. В групі Акласти виявлено меншу (приблизно на 2,5 мм) втрату зросту порівняно з групою плацебо (95 % ДІ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Лікування Акластою статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та кількість днів перебування у ліжку через біль у спині на 17,9 дня та 11,3 дня відповідно порівняно з плацебо, а також статистично значуще зменшувало середню кількість днів обмеженої активності та днів перебування у ліжку через переломи на 2,9 дня та 0,5 дня відповідно порівняно з плацебо (для усіх показників р < 0,01).

Клінічна ефективність при лікуванні остеопорозу у пацієнтів з підвищеним ризиком переломів після недавно перенесеного перелому стегна (RFT)

Частота клінічно виражених переломів, в тому числі переломів хребців, переломів іншої локалізації та переломів кісток стегна, оцінювалася у 2127 чоловіків та жінок віком 50–95 років (середній вік 74,5 року) з нещодавно (протягом 90 днів) перенесеними низькотравматичними переломами стегна, спостереження за якими велося в середньому протягом 2 років прийому досліджуваного препарату. Приблизно 42 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ шийки стегна нижче –2,5, а приблизно 45 % пацієнтів мали Т-показник МЩКТ вище –2,5. Акласту вводили 1 раз на рік, поки принаймні у 211 пацієнтів популяції дослідження не було підтверджено клінічно виражені переломи. Рівень вітаміну D зазвичай не визначався, але більшість пацієнтів отримували навантажувальну дозу вітаміну D (від 50000 до 125000 МО пероральним або внутрішньом’язовим шляхом) за 2 тижні до інфузії. Всі учасники додатково отримували від 1000 до 1500 мг елементарного кальцію та від 800 до 1200 МО вітаміну D на добу. 95 % пацієнтів отримували свою інфузію через два або більше тижнів після зрощення перелому стегна, а інфузія проводилася в середньому приблизно через 6 тижнів після зрощення перелому. Первинним показником ефективності була частота клінічно виражених переломів впродовж усього періоду дослідження.

Вплив на усі клінічно виражені переломи

Частоту ключових показників клінічно виражених переломів представлено у таблиці 3.

Частота ключових показників клінічно виражених переломів

Абсолютне зменшення частоти явищ переломів % (ДІ)

Зменшення відносного ризику частоти переломів % (ДІ)

Будь-який клінічно виражений перелом (1)

Клінічно виражений перелом хребця (2)

Перелом іншої локалізації (1)

(1) За винятком великого пальця кисті, великого пальця стопи та переломів кісток лицьового черепа.

(2) Включаючи клінічно виражені переломи грудної клітки та поперекових хребців.

Дослідження не передбачало визначення статистично значущих відмінностей у кількості переломів кісток стегна, але спостерігалася тенденція до зменшення частоти нових переломів стегна.

Усі летальні випадки становили 10 % (101 пацієнт) у групі лікування Акластою порівняно з 13 % (141 пацієнт) у групі плацебо. Це відповідає зменшенню на 28 % ризику летального наслідку з будь-яких причин (р = 0,01).

Частота сповільненого зрощення переломів стегна була порівнянною в групах Акласти (34 [3,2 %]) та плацебо (29 [2,7 %]).

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

У дослідженні HORIZON-RFT на фоні лікування Акластою спостерігалося статистично значуще зростання МЩКТ усіх кісток тазостегнового суглоба та шийки стегнової кістки відносно лікування плацебо в усіх часових точках. Лікування Акластою зумовило зростання МЩКТ на 5,4 % для усіх кісток стегна та на 4,3 % для шийки стегнової кістки впродовж 24 місяців порівняно з плацебо.

Клінічна ефективність у чоловіків

У дослідженні HORIZON-RFT 508 чоловіків рандомізували для участі в дослідженні, а 185 пацієнтів пройшли оцінювання МЩКТ через 24 місяці. Через 24 місяці спостерігалося близьке за значенням статистично значуще зростання на 3,6 % МЩКТ усіх кісток стегна у пацієнтів, які отримували лікування Акластою, порівняно з ефектом, що спостерігався у жінок у постменопаузі в дослідженні HORIZON-PFT. Такого дослідження було недостатньо, щоб показати зменшення кількості клінічно виражених переломів у чоловіків; частота клінічно виражених переломів становила 7,5 % у чоловіків, які отримували лікування Акластою, порівняно із 8,7 % у тих, хто отримував плацебо.

В іншому дослідженні за участю чоловіків (дослідження CZOL446M2308) щорічна інфузія Акласти забезпечувала не меншу ефективність, ніж щотижневий прийом алендронату відносно зміни МЩКТ поперекових хребців через 24 місяці лікування порівняно з початковими показниками.

Клінічна ефективність при остеопорозі, асоційованому з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами

Ефективність та безпека Акласти при лікуванні та профілактиці остеопорозу, асоційованого з тривалою системною терапією глюкокортикоїдами, оцінювалися в рандомізованому, багатоцентровому, подвійно сліпому, стратифікованому, активно контрольованому дослідженні за участю 833 чоловіків і жінок віком від 18 до 85 років (середній вік чоловіків становив 56,4 року; жінок – 53,5 року), які отримували лікування преднізоном в дозі > 7,5 мг/добу (або еквівалентне). Пацієнтів стратифікували залежно від тривалості застосування глюкокортикоїдів до рандомізації (≤ 3 місяці проти > 3 місяців). Тривалість дослідження становила один рік. Пацієнтів рандомізували або для отримання одноразової інфузії Акласти в дозі 5 мг, або для перорального прийому ризедронату в дозі 5 мг один раз на добу протягом одного року. Усі учасники додатково отримували 1000 мг елементарного кальцію та від 400 до 1000 МО вітаміну D на добу. Ефективність вважалася доведеною, якщо була показана відсутність переваги ризедронату відносно зміни у відсотках МЩКТ поперекових хребців через 12 місяців порівняно з вихідними показниками в субпопуляціях лікування та профілактики відповідно. Більшість пацієнтів продовжували прийом глюкокортикоїдів впродовж одного року дослідження.

Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩКТ)

Клінічна ефективність при лікуванні хвороби Педжета з ураженням кісток

Ефективність Акласти вивчалася у пацієнтів чоловічої та жіночої статі віком понад 30 років з первинною легкою або помірною хворобою Педжета з ураженням кісток (медіана рівня сироваткової лужної фосфатази у 2,6–3,0 разу вище верхньої межі визначеного для певного віку нормального діапазону значень на момент введення в дослідження), підтвердженою рентгенологічно.

Ефективність однієї інфузії 5 мг золедронової кислоти порівняно зі щоденним прийомом 30 мг ризедронату протягом 2 місяців була доведена у двох 6-місячних порівняльних дослідженнях. Через 6 місяців у групі Акласти відповідь і нормалізація рівня сироваткової лужної фосфатази (СЛФ) спостерігалася у 96 % (169/176) та 89 % (156/176) пацієнтів порівняно з 74 % (127/171) та 58 % (99/171) пацієнтами, які приймали ризедронат (для усіх показників р < 0,001).

Згідно з об’єднаними результатами близьке за значенням зменшення вираженості болю спостерігалося протягом 6 місяців при лікуванні Акластою та ризедронатом.

Пацієнти, віднесені до респондерів наприкінці 6 місяців основного дослідження, вважалися придатними для введення у продовжений період спостереження. Зі 153 пацієнтів, яких лікували Акластою, та 115 пацієнтів, які приймали ризедронат, введених у продовжене обсерваційне дослідження, після спостереження середньою тривалістю 3,8 року з моменту лікування частка пацієнтів, які вийшли з дослідження через потребу у повторному лікуванні (клінічна оцінка), була вищою у групі лікування ризедронатом (48 пацієнтів, або 41,7 %) порівняно із золедроновою кислотою (11 пацієнтів, або 7,2 %). Середній час до закінчення участі у дослідженнях через потребу у повторному лікуванні з приводу хвороби Педжета від моменту початкового лікування був довшим для пацієнтів, які приймали золедронову кислоту (7,7 року), ніж для пацієнтів, які приймали ризедронат (5,1 року).

6 пацієнтів, які досягли терапевтичної відповіді через 6 місяців після лікування Акластою та в яких пізніше розвинулися рецидиви захворювання під час продовженого періоду спостереження, отримали повторне лікування Акластою в середньому через 6,5 року після першого лікування. 5 із 6 пацієнтів мали рівень лужної фосфатази в сироватці в межах нормального діапазону через 6 місяців.

Гістологія кісткової тканини оцінювалася у 7 пацієнтів з хворобою Педжета через 6 місяців після лікування золедроновою кислотою в дозі 5 мг. Результати біопсії кісток показали нормальну якість кісткової тканини без ознак порушення ремоделювання кістки та без ознак дефектів мінералізації. Ці результати узгоджуються з біохімічним маркером нормалізації ремоделювання кісткової тканини.

Європейське агентство лікарських засобів відкликало вимогу щодо надання результатів досліджень Акласти в усіх підгрупах педіатричної популяції при хворобі Педжета з ураженням кісток, а також при остеопорозі у жінок в постменопаузі з підвищеним ризиком переломів, остеопорозі у чоловіків з підвищеним ризиком переломів та для профілактики клінічно виражених переломів після перелому стегна у чоловіків та жінок.

Фармакокінетика

У результаті проведення одноразових і багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко збільшувалися, досягаючи піка наприкінці інфузії, потім швидко знижувалися до < 10 % піка через 4 години і до < 1 % піка – через 24 години з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікових рівнів.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення t_1/2 0,24 (фаза альфа) і t_1/2 1,87 (фаза бета) години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t_1/2g 146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета) можливе швидке розподілення в кістках та виведення нирками. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв’язується з кістковою тканиною. Таке поглинання кістковою тканиною є характерним для усіх бісфосфонатів і, як вважається, відбувається внаслідок схожості за будовою з пірофосфатом. Як і у разі застосування інших бісфосфонатів, час утримання золедронової кислоти в кістковій тканині є дуже тривалим. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Доведено, що внутрішньосуб’єктні та міжсуб’єктні варіації плазмового кліренсу золедронової кислоти становлять 36 % та 34 % відповідно. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до 30 % зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації у плазмі крові від часу.

Досліджень взаємодії золедронової кислоти з іншими лікарськими препаратами не проводилося. Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий і/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв’язування з білками плазми (зв’язування становить приблизно 43–55 %), і це зв’язування не залежить від концентрації. Таким чином, імовірність взаємодії в результаті заміщення препаратів, що значною мірою зв’язуються з білками, є незначною.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75 ± 33 % від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84 ± 29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC_{(0–24год)}, приблизно на 30–40 %, при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості порівняно з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання дози золедронової кислоти при нирковій недостатності легкого (Cl_cr = 50–80 мл/хв) і помірного (до Cl_cr 35 мл/хв) ступеня не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

Показання

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів, включаючи осіб з недавнім низькотравматичним переломом стегна.

Лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією

у жінок у постменопаузному періоді та у чоловіків при підвищеному ризику переломів.

Лікування кісткової хвороби Педжета у дорослих.

Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини чи до будь-якого компонента лікарського засобу або підвищена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія. Тяжке порушення функції нирок з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв. Період вагітності або годування груддю.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальні дослідження взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводилися. Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro. Золедронова кислота зв’язується з білками плазми незначною мірою (зв’язування становить приблизно 43–55 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв’язування, малоймовірні.

Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Акласти у поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

У пацієнтів з порушеннями функції нирок може підвищуватися системна експозиція одночасно введених лікарських препаратів, що виводяться переважно нирками.

Особливості застосування

Застосування Акласти пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну < 35 мл/хв) протипоказане з огляду на ризик відмови нирок у цієї категорії пацієнтів.

Після введення Акласти спостерігалося порушення функції нирок, особливо у пацієнтів з уже наявною нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, що включають літній вік, одночасний прийом нефротоксичних лікарських препаратів, одночасну терапію діуретиками або дегідратацію, що виникла після введення Акласти. Порушення функції нирок спостерігалося у пацієнтів після однократного застосування препарату. Ниркова недостатність, що вимагала застосування діалізу або призвела до летального наслідку, зрідка спостерігалася у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок або з якимись з описаних вище факторів ризику.

Щоб звести до мінімуму ризик небажаних реакцій з боку нирок, слід враховувати такі застереження:

• Перед кожним введенням Акласти необхідно визначити кліренс креатиніну з урахуванням маси тіла, використовуючи формулу Кокрофта–Голта.
• Транзиторне підвищення рівня креатиніну в сироватці крові може бути більшим у пацієнтів з уже наявним порушенням функції нирок.
• У пацієнтів з групи ризику слід здійснювати моніторинг рівня креатиніну в сироватці крові.
• Акласту слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні інших лікарських засобів, що можуть впливати на функцію нирок.
• Пацієнти, особливо пацієнти літнього віку і ті, хто приймає діуретики, потребують достатньої гідратації перед введенням Акласти.
• Одноразова доза Акласти не повинна перевищувати 5 мг, а тривалість інфузії повинна бути не менше ніж 15 хвилин.

Наявну гіпокальціємію необхідно лікувати адекватним прийомом кальцію і вітаміну D до початку терапії Акластою. Інші порушення мінерального обміну, наприклад зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кальцію у кишечнику, також потребують ефективного лікування. Лікар має ретельно контролювати цих пацієнтів.

Посилене ремоделювання кісткової тканини характерне для хвороби Педжета з ураженням кісток. Через швидкий початок впливу золедронової кислоти на ремоделювання кісткової тканини може виникати транзиторна гіпокальціємія, подеколи з клінічними проявами, що зазвичай досягає максимуму протягом перших 10 днів після інфузії Акласти.

При застосуванні Акласти рекомендується одночасне достатнє споживання кальцію та вітаміну D. Крім того, для пацієнтів з хворобою Педжета обов’язково слід забезпечити достатній додатковий прийом кальцію, що відповідав би щонайменше 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом 10 днів після введення Акласти. Пацієнтам необхідно розповісти про симптоми гіпокальціємії і забезпечити адекватний моніторинг впродовж періоду ризику. У пацієнтів з хворобою Педжета рекомендується визначати рівень кальцію у сироватці крові до інфузії Акласти.

Зрідка надходили повідомлення про виражений та подеколи інвалідизуючий біль у кістках, суглобах та/або м’язах у пацієнтів, які приймали бісфосфонати, в тому числі Акласту.

У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про остеонекроз щелепи у пацієнтів, які одержують Акласту (золедронову кислоту) у зв’язку з остеопорозом.

Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти у пацієнтів з незагоєними відкритими ураженнями м’яких тканин у порожнині рота. До початку лікування Акластою у пацієнтів із супутніми факторами ризику рекомендується попередньо провести стоматологічний огляд з відповідним профілактичним стоматологічним лікуванням та індивідуальною оцінкою користі та ризику.

При оцінці ризику розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта слід брати до уваги таке:

– Активність лікарського засобу, який пригнічує резорбцію кісткової тканини (при застосуванні високоактивних сполук ризик є вищим), спосіб застосування (при парентеральному введенні ризик є вищим) та кумулятивну дозу терапії резорбції кісткової тканини.

– Рак, супутні захворювання (такі як: анемія, коагулопатії, інфекція), паління.

– Супутні терапії: кортикостероїди, хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу, променева терапія голови та шиї.

– Недотримання гігієни порожнини рота, пародонтоз, зубні протези, що погано підходять, хворобу зубів в анамнезі, інвазивні стоматологічні процедури, наприклад видалення зубів.

Усім пацієнтам рекомендується підтримувати належну гігієну порожнини рота та зубів, проходити періодичні перевірки зубів та негайно повідомляти про будь-які пероральні симптоми, такі як рухливість зубів, біль або набряк, незагоєння виразок або виділення під час лікування за допомогою золедронової кислоти. Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури слід проводити з обережністю, уникаючи безпосередньої близькості до місця застосування золедронової кислоти.

План лікування для пацієнтів, у яких виникає остеонекроз щелепи, повинні розробляти в тісній співпраці лікар і лікар-стоматолог або хірург-стоматолог, який має досвід лікування пацієнтів з остеонекрозом щелепи. Слід розглянути можливість тимчасової відміни золедронової кислоти до нормалізації стану та максимального зменшення факторів ризику.

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу

Остеонекроз зовнішнього слухового проходу спостерігався при прийомі бісфосфонатів, в основному під час тривалої терапії. Фактори ризику остеонекрозу зовнішнього слухового проходу включають використання стероїдів та хіміотерапію та/або місцеві фактори ризику, такі як інфекції або травми. Можливість остеонекрозу зовнішнього слухового проходу слід розглянути у пацієнтів, які отримують бісфосфонати та скаржаться на симптоми з боку органів слуху, в тому числі на хронічні інфекції вуха.

Атипові переломи стегнової кістки

Повідомлялося про атипові підвертлюжні та діафізарні переломи стегнової кістки на фоні терапії бісфосфонатами, переважно у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або косі переломи з короткою лінією перелому можуть виникати будь-де по усій довжині стегнової кістки, від ділянки нижче малого вертлюга до ділянки вище надвиросткового підвищення. Ці переломи виникають після мінімальної травми або взагалі без неї, а в деяких пацієнтів біль в ділянці стегна чи паху, часто з рентгенологічними ознаками стресового перелому, з’являється за кілька тижнів або місяців до виявлення повного перелому стегнової кістки. Нерідко переломи є двосторонніми; тому у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і в яких підтверджено діафізарний перелом стегнової кістки, необхідно також обстежити інше стегно. Відзначалося сповільнене зрощення таких переломів. Питання щодо припинення терапії бісфосфонатами у пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглядати після ретельного обстеження пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку співвідношення користі та ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнти повинні повідомляти про будь-який біль в ділянці стегна, тазостегнового суглоба або паху, і всіх пацієнтів, у яких спостерігаються такі симптоми, слід обстежити щодо неповного перелому стегнової кістки.

Частоту симптомів, що виникають протягом перших трьох днів після введення препарату, можна зменшити шляхом прийому парацетамолу або ібупрофену одразу після введення лікарського засобу Акласта.

Для онкологічних призначень наявні інші препарати, що містять золедронову кислоту як діючу речовину. Пацієнтам, які проходять лікування за допомогою препарату Aкласта, не слід одночасно приймати такі препарати або будь-які інші бісфосфонати, оскільки сукупний вплив цих речовин невідомий.

Цей лікарський засіб містить менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на флакон (100 мл препарату Aкласта), тобто, по суті, є таким, що не містить натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Акласта протипоказана у період вагітності. Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію, включаючи вади розвитку. Потенційний ризик для людини невідомий.

Невідомо, чи екскретується золедронова кислота в грудне молоко людини. Акласта протипоказана у період годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Акласта не рекомендується для застосування жінкам репродуктивного віку.

Потенційний небажаний вплив золедронової кислоти на фертильність вивчався на щурах батьківського та F1 поколінь. В результаті виявлено надмірно посилений фармакологічний ефект, який розглядається як пов’язаний з гальмуванням мобілізації скелетного кальцію препаратом, що зумовило розвиток перинатальної гіпокальціємії, яка є ефектом класу бісфосфонатів, дистоцію та дострокове припинення дослідження. Таким чином, результати не дають можливості зробити остаточні висновки щодо впливу Акласти на фертильність у людини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Небажані реакції, такі як запаморочення, можуть впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Введення Акласти проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) та пацієнтів, які отримують діуретики.

У зв’язку із застосуванням лікарського засобу Акласта рекомендується адекватний прийом кальцію і вітаміну D.

Лікування постменопаузного остеопорозу, остеопорозу у чоловіків, лікування остеопорозу, пов’язаного з довгостроковою системною глюкокортикоїдною терапією: рекомендована доза – 1 внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти на рік.

Оптимальна тривалість лікування остеопорозу бісфосфонатами не була встановлена. Необхідність продовження лікування слід періодично переглядати, оцінюючи користь і ризик при застосуванні препарату Акласта індивідуально для кожного пацієнта, особливо після 5 або більше років застосування препарату.

Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна рекомендується введення препарату Акласта через два або більше тижнів після операції з приводу перелому стегна. Пацієнтам з недавнім низькотравматичним переломом стегна перед першим введенням препарату Акласта рекомендується застосування вітаміну D в ударній дозі від 50000 до 125000 МО перорально або внутрішньом’язово.

Препарат призначають лише лікарі з досвідом лікування хвороби Педжета з ураженням кісток. Рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти. Крім того, пацієнти з хворобою Педжета потребують застосування кальцію додатково, принаймні 500 мг елементарного кальцію двічі на добу протягом щонайменше 10 діб після введення Акласти.

Повторне лікування препаратом хвороби Педжета: після початку лікування хвороби Педжета Акластою спостерігається тривалий період ремісії у пацієнтів, які відповідають на лікування. Повторне лікування включає додаткову внутрішньовенну інфузію 5 мг Акласти пацієнтам, які мали рецидив, з інтервалом 1 рік або довше після початку лікування. Дані стосовно повторного лікування хвороби Педжета обмежені.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Призначення Акласти пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв не рекомендується.

Регулювання дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 35 мл/хв не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Регулювання дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку (³ 65 років).Регулювання дози не потрібне, оскільки біодоступність, розподіл і виведення препарату у пацієнтів літнього віку і молодших пацієнтів були подібними.

Введення лікарського засобу.Акласту вводять повільно через окрему інфузійну систему з відведенням повітря і з урахуванням постійної швидкості введення. Час введення препарату повинен становити не менше 15 хвилин. Будь-який невикористаний залишок або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог. Застосовувати можна тільки прозорий розчин, без видимих часток і без зміни кольору.

Якщо розчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовується тільки одноразово.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. В іншому разі за час і умови зберігання відповідальний користувач, розчин рекомендується зберігати не більше 24 годин при температурі 2–8 ºC.

Діти. Препарат Акласта не рекомендовано призначати дітям та підліткам (віком до 18 років), оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату цій віковій групі.

Передозування

Клінічний досвід гострого передозування обмежений. Стан пацієнтів, які отримали дози, що перевищують рекомендовану, потребує ретельного моніторингу. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально і/або внутрішньовенною інфузією кальцію глюконату.

Побічні реакції

Загальний відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, становив 44,7 %, 16,7 % і 10,2 % після першого, другого і третього введення препарату відповідно. Частота окремих небажаних реакцій після першого введення препарату становила: лихоманка – 17,1 %, міальгія –7,8 %, грипоподібні симптоми – 6,7 %, артралгія – 4,8 % і головний біль – 5,1 %. Частота цих реакцій помітно зменшувалася з подальшим застосуванням щорічної дози лікарського засобу Акласта. Більшість цих реакцій спостерігалися протягом перших трьох днів після введення препарату Акласта, були слабкими або помірними за вираженістю і минали протягом трьох днів. У ході проведення невеликого дослідження, в якому проти небажаних реакцій було проведено профілактику, як описано нижче, відсоток пацієнтів, у яких спостерігалися небажані реакції, був нижчий (19,5 %, 10,4 %, 10,7 % після першого, другого і третього введення препарату відповідно).

непоширені – грип, назофарингіт.

З боку крові та лімфатичної системи:

частота невідома** – реакції гіперчутливості, включаючи рідкісні випадки бронхоспазму, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та дуже рідкісні випадки анафілактичних реакцій/шоку.

Порушення метаболізму та харчування:

поширені – гіпокальціємія*;

непоширені– зниження апетиту;

рідко поширені – гіпофосфатемія.

З боку центральної нервової системи:

поширені– головний біль, запаморочення;

непоширені– летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку.

непоширені– кон’юнктивіт, біль в очах;

рідко поширені – увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки;

частота невідома** – склерит та запалення ока.

З боку органів слуху та лабіринту:

поширені – фібриляція передсердь;

непоширені – підсилене серцебиття.

непоширені – артеріальна гіпертензія, припливи;

частота невідома** – гіпотензія (у деяких пацієнтів на фоні факторів ризику).

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння:

непоширені – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту:

поширені – нудота, блювання, діарея;

непоширені– диспепсія, біль у епігастрії, біль у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль, гастрит # .

З боку шкіри та підшкірної тканини:

непоширені – висипання, гіпергідроз, свербіж, еритема.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

поширені – міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках;

непоширені – біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м’язів, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість;

рідко поширені – атиповий підвертлюжний та діафізарний перелом стегнової кістки † (небажана реакція класу бісфосфонатів);

дуже рідко поширені – остеонекроз зовнішнього слухового проходу (несприятливі реакції, типові для бісфосфонатів);

частота невідома** – остеонекроз щелепи.

З боку сечостатевої системи:

непоширені – підвищення рівня креатиніну в крові, полакіурія, протеїнурія;

частота невідома** – порушення функції нирок. Рідкісні випадки ниркової недостатності, що вимагають гемодіалізу, та рідкісні летальні випадки спостерігалися у пацієнтів з наявною нирковою дисфункцією або іншими факторами ризику, такими як літній вік, одночасне застосування нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія або дегідратація у постінфузійному періоді.

поширені – підвищення рівня С-реактивного протеїну;

непоширені – зниження рівня кальцію крові.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом введення:

поширені – грипоподібні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція у місці введення;

непоширені – периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження;

частота невідома** – вторинна дегідратація організму, пов’язана з такими симптомами, як лихоманка, блювання та діарея, що розвиваються після введення препарату.

# Спостерігалися у пацієнтів, які одночасно приймали глюкокортикостероїди.

* Поширені тільки при хворобі Педжета.

** На основі постмаркетингових звітів. Частота не може бути оцінена на основі наявних даних.

† Виявлені в постмаркетинговий період.

Під час дослідження HORIZON – базового клінічного дослідження переломів (Pivotal Fracture Trial [PFT]) загальна частота фібриляції передсердь склала 2,5 % (96 з 3862 пацієнтів) в групі Акласти в порівнянні з 1,9 % (75 з 3852 пацієнтів) в групі плацебо. Частота фібриляції передсердь, як серйозної побічної реакції зросла та становила 1,3 % (51 з 3862) у пацієнтів, які отримували Акласту, в порівнянні з 0,6 % (22 з 3852) у пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм, що викликає підвищення частоти фібриляції передсердя, невідомий. У дослідженнях остеопорозу (PFT, HORIZON – клінічне дослідження повторного перелому [RFT]) загальна частота фібриляцій передсердь була порівняною у групі Акласти (2,6%) та групі плацебо (2,1 %). Частота фібриляції передсердь як серйозної побічної реакції складала 1,3 % у пацієнтів, які отримували Акласту, в порівнянні з 0,8 % у пацієнтів, які отримували плацебо.

При введенні золедронової кислоти спостерігалися побічні реакції, що проявлялися у вигляді погіршення функції нирок (зокрема підвищення рівня креатиніну сироватки крові) і рідко – як гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок спостерігалось на фоні застосування золедронової кислоти, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (такими як літній вік, одночасна хіміотерапія, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, одночасна діуретична терапія, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували препарат у дозі 4 мг кожні 3–4 тижні, але в деяких випадках порушення функції нирок спостерігалося після одноразового застосування препарату.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, зміни кліренсу креатиніну (що вимірювався щорічно до введення дози препарату), частота ниркової недостатності і порушення функції нирок були порівнянними протягом трьох років для групи застосування лікарського засобу Акласта і групи застосування плацебо. Спостерігалося тимчасове підвищення рівня креатиніну в сироватці крові протягом 10 днів у 1,8 % пацієнтів, які отримували препарат Акласта, порівняно з 0,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

За даними клінічних досліджень остеопорозу, приблизно у 0,2 % пацієнтів після застосування препарату Акласта відзначалося помітне зниження рівнів кальцію в сироватці крові (менше 1,87 ммоль/л). Випадків симптоматичної гіпокальціємії не спостерігалося.

У ході досліджень хвороби Педжета випадки симптоматичної гіпокальціємії спостерігалися приблизно у 1 % пацієнтів; у всіх пацієнтів вони минали.

Випадки тимчасового асимптоматичного зниження рівнів кальцію нижче діапазону нормальних значень (менше 2,10 ммоль/л) спостерігалися у 2,3 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Акласта у ході великого клінічного дослідження, порівняно з 21 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Акласта у ході досліджень хвороби Педжета. Частота випадків гіпокальціємії була значно нижчою після подальшого введення препарату.

У ході проведення дослідження остеопорозу в період постменопаузи з метою профілактики клінічних переломів після участі у дослідженні переломів стегна та дослідженнях хвороби Педжета всі пацієнти отримували відповідні добавки вітаміну D і кальцію. У дослідженні щодо профілактики клінічних переломів після недавнього перелому стегна рівні вітаміну D зазвичай не вимірювалися, але більшість пацієнтів отримала ударну дозу вітаміну D до застосування препарату Акласта.

Місцеві реакції. У ході великого клінічного дослідження повідомлялося про місцеві реакції у місці інфузії (0,7 %): почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти.

Остеонекроз щелепи. Випадки розвитку некрозу щелепи спостерігалися переважно у хворих на рак, які приймали препарати, що інгібують резорбцію кісток, включаючи золедронову кислоту.

У великому клінічному дослідженні за участю 7 736 пацієнтів спостерігався тільки 1 випадок розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта, якому вводили Акласту, і 1 випадок у пацієнта, який застосовував плацебо. Повідомлення про випадки остеонекрозу щелепи надійшли у постмаркетинговому періоді застосування препарату Акласта.