Ланістор (Lanistor ® ) Лікарські препарати

фармакодинаміка . Ламотриджин — це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний із блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).
Фармакокінетика . Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується в ШКТ. C_max у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 год.
Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкуронід. У середньому Т_½ у дорослих становить 29 год. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться головним чином у вигляді метаболітів та частково в незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей Т_½ менший, ніж у дорослих.
Спеціальні групи пацієнтів
Діти . Кліренс залежно від маси тіла у дітей вищий, ніж у дорослих, із найвищими показниками у дітей віком до 5 років. Т_½ ламотриджину у дітей зазвичай коротший, ніж у дорослих, із середнім значенням близько 7 год, при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів, як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до 45–50 год при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.
Пацієнти літнього віку . Результати фармакокінетичного аналізу в групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих пацієнтів з епілепсією, які брали участь в одному дослідженні, виявили, що кліренс ламотриджину не змінився до клінічно значущого показника. Після одноразових доз явний кліренс знизився на 12% із 35 мл/хв/кг у віці 20 років до 31 мл/хв/кг у віці 70 років. Зниження після 48 тиж лікування становило 10% від 41 до 37 мл/хв у пацієнтів молодого та літнього віку. До того ж фармакокінетика ламотриджину була вивчена у 12 здорових добровольців літнього віку, яким була призначена одноразова доза 150 мг. Середнє значення кліренсу у пацієнтів літнього віку (0,39 мл/хв/кг) знаходиться між середнім значенням кліренсу (0,31–0,65 мл/хв/кг), отриманим у 9 дослідженнях, проведених серед дорослих пацієнтів нелітнього віку після отримання ними одноразової дози 30–450 мг.
Пацієнти з порушеннями функції нирок . 12 добровольцям із хронічними порушеннями функції нирок, а також 6 пацієнтам, які проходять гемодіаліз, була призначена єдина доза — 100 мг ламотриджину. Середні значення CL/F становили 0,42 мл/хв/кг (хронічні порушення функції нирок), 0,33 мл/хв/кг (період між гемодіалізом) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0,58 мл/хв/кг у здорових добровольців. Середній Т_½ з плазми крові становив 42,9 год (хронічні порушення функції нирок), 57,4 год (період між гемодіалізом) та 13,0 год (під час гемодіалізу) порівняно з 26,2 год у здорових добровольців. У середньому близько 20% (5,6–35,1) від наявної в організмі кількості ламотриджину знижувалося впродовж 4-годинної сесії гемодіалізу. Для даної групи пацієнтів визначення початкової дози ламотриджину повинно базуватися на режимі прийому протиепілептичних препаратів; зниження підтримувальної дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.
Пацієнти з порушеннями функції печінки . Фармакокінетичне дослідження одноразової дози проводили за участю 24 пацієнтів із різним ступенем порушення функції печінки та 12 здорових добровольців у контрольній групі. Середнє значення явного кліренсу ламотриджину становило 0,31; 0,24 та 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів з порушенням функції печінки ступенів А, В та С (за класифікацією Чайлда — П’ю) відповідно порівняно з 0,34 мл/хв/кг у здорових добровольців із контрольної групи. Початкову, підвищену та підтримувальну дози необхідно знизити приблизно на 50% у пацієнтів із помірним ступенем порушення функції печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда — П’ю) та на 75% у пацієнтів з тяжким ступенем (ступінь С за класифікацією Чайлда — П’ю) порушення функції печінки. Підвищену та підтримувальну дози необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

Показання Ланістор

епілепсія
Дорослі та діти віком від 13 років . Додаткова терапія або монотерапія парціальних та генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади.
Напади, пов’язані із синдромом Леннокса — Гасто. Ламотриджин призначати як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса — Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПEП).
Діти віком 2–12 років . Додаткова терапія при парціальних та генералізованих нападах епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади та напади, асоційовані із синдромом Леннокса — Гасто.
Монотерапія типових абсансів.
Біполярний розлад
Дорослі (віком від 18 років) . Запобігання депресивним станам у хворих із біполярним розладом І типу, у яких переважно відмічають депресивні стани.
Ламотриджин не показаний для невідкладної терапії при маніакальних або депресивних епізодах.

Застосування Ланістор

Ланістор, таблетки, слід ковтати цілими, не розжовуючи та не розламуючи.
Якщо розрахункова доза ламотриджину (наприклад для лікування дітей з епілепсією, або пацієнтів із порушеннями функції печінки) не є кратною цілим таблеткам, доза, яку застосовують, повинна відповідати найближчій меншій кількості цілих таблеток.
Якщо розрахункова доза ламотриджину Повторний початок лікування . Лікарям слід оцінити необхідність підвищення дози до підтримувальної при поновленні прийому ламотриджину для пацієнтів, які з будь-якої причини припинили його прийом, оскільки ризик розвитку серйозного висипу пов’язаний із високими початковими дозами та перевищенням рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Чим більший проміжок часу після прийому попередньої дози, тим більше уваги слід приділяти підвищенню дози до підтримувальної. Якщо інтервал від моменту припинення прийому ламотриджину перевищує 5 Т_½, слід підвищити дозу препарату до підтримувальної за існуючою схемою.
Не рекомендується поновлення прийому ламотриджину для пацієнтів, які припинили прийом через висип, пов’язаний з попередньою терапією ламотриджином, за винятком випадків, коли потенційна користь від лікування явно переважає ризик.
Епілепсія . Рекомендації щодо підвищення дози та підтримувальні дози для дорослих та дітей віком від 13 років (табл. 1), а також для дітей віком 2–12 років (табл. 2) наведено нижче. Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу та темп подальшого її підвищення (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У разі припинення застосування інших протиепілептичних препаратів або додавання інших лікарських засобів до схем лікування, що містять ламотриджин, слід враховувати вплив, який вони можуть чинити на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА ІНШІ ВИДИ ВЗАЄМОДІЙ).
Таблиця 1
Рекомендовані схеми лікування епілепсії для дорослих та дітей віком від 13 років

Таблиця 2
Діти віком 2–12 років: рекомендована схема лікування епілепсії (загальна добова доза у мг/кг маси тіла/добу)

*Якщо розрахункова доза ламотриджину Для забезпечення підтримання терапевтичної дози необхідно контролювати масу тіла дитини та змінювати дозу в разі зміни маси тіла. Цілком імовірно, що пацієнти віком 2–6 років потребують підтримувальної дози, яка наближається до верхньої межі рекомендованого діапазону.
Якщо епілептичний контроль досягається за допомогою додаткової терапії, застосування інших протиепілептичних препаратів можна відмінити та продовжити монотерапію ламотриджину.
Діти віком до 2 років . Дані щодо ефективності та безпеки застосування ламотриджину для додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 міс до 2 років (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ) обмежені. Дані щодо застосування ламотриджину у дітей віком до 1 міс відсутні. Тому ламотриджин не рекомендується для застосування у дітей віком до 2 років. Якщо на підставі клінічної потреби прийнято рішення щодо терапії ламотриджином, див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ.
Біполярний розлад . Рекомендоване підвищення дози та підтримувальні дози для дорослих віком від 18 років наведені в табл. 3–5. Схема переходу включає підвищення дози ламотриджину до підтримувальної стабілізаційної дози протягом 6 тиж (див. табл. 3), після чого інші психотропні та/або протиепілептичні препарати можуть бути відмінені в разі клінічної доцільності (див. табл. 4). Схеми корекції дози після додаткового призначення інших психотропних лікарських засобів та/або протиепілептичних препаратів наведено у табл. 5. Через ризик розвитку висипу початкову дозу та темпи подальшого підвищення дози не слід перевищувати (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Таблиця 3
Дорослі (віком від 18 років): рекомендована схема підвищення дози до досягнення підтримувальної стабілізаційної добової дози при лікуванні біполярних розладів

*Цільова стабілізаційна доза змінюється залежно від клінічної відповіді.
Таблиця 4
Дорослі (віком від 18 років): підтримувальна стабілізаційна добова доза після відміни одночасного застосування лікарських засобів для лікування біполярних розладів.
Після досягнення необхідної підтримувальної стабілізаційної дози інші психотропні препарати можуть бути відмінені згідно з наведеними нижче схемами.

*У разі необхідності дозу можна підвищити до 400 мг/добу.
Таблиця 5
Дорослі (віком від 18 років): корекція добової дози при додатковому призначенні інших препаратів для пацієнтів із біполярними розладами.
Клінічного досвіду зміни дози ламотриджину при призначенні інших препаратів немає.
Проте на основі даних щодо взаємодії лікарських засобів, можуть бути рекомендовані такі схеми.

Відміна ламотриджину в пацієнтів із біполярними розладами . За даними клінічних досліджень, не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після швидкої відміни ламотриджину порівняно з плацебо. Тому пацієнти можуть припиняти прийом ламотриджину без поступового зниження дози.
Діти (віком до 18 років) . Ламотриджин не рекомендується для застосування у дітей із біполярними розладами (віком до 18 років), оскільки рандомізовані дослідження відміни не продемонстрували його значної ефективності та показали підвищення рівня суїцидальності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Загальні рекомендації щодо дозування ламотриджину для особливих груп пацієнтів.
Жінки, які приймають гормональні контрацептиви . Застосування комбінації етинілестрадіол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) підвищує кліренс ламотриджину приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрування може бути необхідним застосування більш високих підтримувальних доз ламотриджину (майже вдвічі більших) для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Протягом тижня, коли препарат не приймали, відмічено двократне підвищення рівня ламотриджину. Дозозалежні побічні реакції не виключаються. Тому слід розглянути питання про застосування контрацепції, що не передбачає тижня, коли препарат не приймається, як терапії першої лінії (наприклад постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Початок прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які приймають підтримувальні дози ламотриджину та не приймають індукторів його глюкуронізації.
Підтримувальну дозу ламотриджину в більшості випадків необхідно підвищити вдвічі (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Рекомендується, щоб від початку прийому гормональних контрацептивів доза ламотриджину підвищувалася на 50–100 мг/добу кожного тижня, відповідно до індивідуальної клінічної відповіді. Підвищення дози не повинно перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке перевищення не буде необхідним.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в плазмі крові до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. В разі необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачають 1 тиж неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці крові слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Необхідно розглянути можливість застосування контрацептивних препаратів, що не передбачають тижня без прийому таблеток як терапії першої лінії (наприклад постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину і не приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину.
Підтримувальну дозу ламотриджину в більшості випадків необхідно знизити на 50% (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Рекомендується поступово знижувати добову дозу ламотриджину на 50–100 мг щотижня (не більше 25% загальної добової дози на тиждень) протягом 3 тиж, якщо не існує інших показань на підставі індивідуальної клінічної відповіді.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в сироватці крові до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. У жінок, які бажають припинити прийом гормональних контрацептивів, що передбачають 1 тиж неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в сироватці крові слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го по 21-й день циклу прийому таблеток. Зразки для оцінки рівня ламотриджину після постійного припинення прийому контрацептиву не слід збирати протягом 1-го тижня після припинення його прийому.
Початок терапії ламотриджином у жінок, які вже приймають гормональні контрацептиви . Підвищення дози повинно відповідати рекомендаціям щодо стандартної дози, наведеним у табл. 3–5.
Початок і припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину, а також приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.
Корекція рекомендованої підтримувальної дози ламотриджину не є обов’язковою.
Одночасне застосування з атазанавіром/ритонавіром . Корекція рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії атазанавіром/ритонавіром не є обов’язковою.
Пацієнтам, які вже приймають підтримувальну дозу ламотриджину та не приймають індукторів глюкуронізації, в разі додаткового призначення атазанавіру/ритонавіру може потребуватися підвищення дози ламотриджину, а в разі припинення прийому атазанавіру/ритонавіру — її зниження.
Контроль рівня ламотриджину в плазмі крові слід проводити до та протягом 2 тиж після початку або припинення застосування атазанавіру/ритонавіру для визначення необхідності корекції дози ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром . Корекція рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії лопінавіром/ритонавіром не є обов’язковою.
Пацієнтам, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину та не приймають індуктори глюкуронізації, при додатковому призначенні лопінавіру/ритонавіру може потребуватися підвищення дози ламотриджину, а в разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру — її зниження. Моніторинг ламотриджину в плазмі крові слід проводити до і протягом 2 тиж після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру для визначення необхідності корекції дози ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнти літнього віку (віком від 65 років) . Корекція дози препарату відповідно до рекомендованої схеми не є обов’язковою. Фармакокінетика ламотриджину в цій віковій групі значно не відрізняється від фармакокінетики у дорослих пацієнтів віком до 65 років.
Ниркова недостатність . При застосуванні ламотриджину у пацієнтів із нирковою недостатністю слід дотримуватися обережності. Для пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності початкову дозу ламотриджину встановлювати відповідно до призначених одночасно лікарських засобів; зниження підтримувальної дози може бути ефективним для пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Печінкова недостатність . Початкову, зростаючу і підтримувальну дози слід знизити приблизно на 50% пацієнтам із помірним (ступінь В за класифікацією Чайлда — П’ю) та на 75% пацієнтам із тяжким (ступінь С за класифікацією Чайлда — П’ю) ступенем печінкової недостатності. Зростаючу та підтримувальну дози слід коригувати залежно від клінічної відповіді.
Діти . Відсутня достатня інформація щодо застосування ламотриджину для лікування дітей віком до 2 років, хворих на епілепсію, тому застосовувати препарат у цій віковій категорії не рекомендується.
Ламотриджин не показаний для застосування у дітей та підлітків віком до 18 років з біполярними розладами, оскільки ефективність препарату не встановлено та через підвищений ризик виникнення суїцидальних намірів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Протипоказання

Ланістор протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до ламотриджину або будь-якого іншого компонента препарату.

Побічна дія

з боку шкіри та підшкірної клітковини : шкірний висип 1 , синдром Стівенса — Джонсона; токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), алопеція.
З боку системи крові і лімфатичної системи : гематологічні відхилення 2 (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз), лімфаденопатія.
З боку імунної системи : синдром гіперчутливості 3 , включаючи такі симптоми, як лихоманка, лімфоденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функцій печінки, дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності.
Психічні порушення : агресивність, дратівливість, тик, галюцинації, сплутаність свідомості, нічні кошмари.
З боку нервової системи : головний біль, сонливість, безсоння, запаморочення, тремор, атаксія, ністагм, тривожне збудження, асептичний менінгіт, порушення рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, підвищення частоти нападів епілепсії.
З боку органа зору : диплопія, пелена перед очима, кон’юнктивіт.
З боку ШКТ : нудота, блювання, діарея, сухість у роті.
З боку гепатобіліарної системи : підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки 4 , печінкова недостатність.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини : артралгія, вовчакоподібні реакції, біль у спині.
Загальні розлади : стомлюваність, біль.
1 Шкірний висип може бути частиною синдрому гіперчутливості.
2 Гематологічні відхилення можуть бути частиною синдрому гіперчутливості.
3 Синдром гіперчутливості може супроводжуватися різними системними симптомами, включаючи лихоманку, лімфоденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функцій печінки (див. З боку імунної системи ). Синдром може мати різні ступені тяжкості й зрідка призводити до розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Ранні ознаки синдрому гіперчутливості (наприклад лихоманка та лімфоденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу. В разі наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, за відсутності інших причин, припинити застосування ламотриджину.
4 Порушення функції печінки зазвичай виникає у зв’язку з реакціями гіперчутливості, але існують окремі випадки без видимих ознак гіперчутливості.

Особливості застосування

спеціальні застереження
Шкірний висип . Упродовж перших 8 тиж від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипу. У більшості випадків висип є помірним і минає без лікування, однак повідомляли про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення прийому ламотриджину. До них належали випадки висипу, що потенційно загрожує життю, такі як синдром Стівенса — Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування ламотриджину, частота тяжкого шкірного висипу становить близько 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностували синдром Стівенса — Джонсона (1 на 1000).
Частота тяжкого шкірного висипу у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1000.
У дітей ризик виникнення серйозного шкірного висипу вищий, ніж у дорослих.
За даними досліджень із застосуванням ламотриджину, частота випадків висипу, що призводив до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.
У дітей перші ознаки шкірного висипу можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникають висип і лихоманка впродовж перших 8 тиж терапії.
Загальний ризик виникнення шкірного висипу, очевидно, тісно пов’язаний із високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми підвищення доз при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ), а також із одночасним застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих з алергією або висипом при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірного висипу після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.
При появі висипу на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом ламотриджину, якщо немає доказів, що шкірний висип не пов’язаний з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипу внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому разі при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.
Також повідомляли, що шкірний висип є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різними системними симптомами, що включають лихоманку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові і порушення функції печінки та асептичний менінгіт (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до розвитку дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад лихоманка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити прийом ламотриджину.
У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотний розвиток, але у деяких випадках може поновлюватися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.
Суїцидальний ризик . У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу й існують свідчення того, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.
У 25–50% пацієнтів із біполярними розладами відмічають щонайменше одну суїцидальну спробу та збільшення вираженості симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин, чи ні.
При лікуванні протиепілептичними препаратами пацієнтів із різними показаннями, включаючи епілепсію, повідомляли про суїцидальні наміри та поведінку. За даними метааналізу рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних досліджень із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне підвищення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості його зростання через застосування ламотриджину. Тому хворих необхідно ретельно контролювати на наявність у них ознак суїцидальних намірів та поведінки. В разі появи таких ознак хворі та особи, які доглядають за ними, повинні звернутися за медичною допомогою.
Клінічне погіршення при біполярному розладі . За пацієнтами, які лікуються ламотриджином з приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дози. У деяких пацієнтів, зокрема з суїцидальною поведінкою або думками в анамнезі, у молодих осіб та у пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути вищий ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що потребуватиме уважного нагляду під час лікування.
Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) слід попереджати про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутися за медичною допомогою при їх виникненні.
При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів із проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми тяжкі, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.
Гормональні контрацептиви
Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину . Були отримані дані, що комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що, зі свого боку, знижує рівень ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Для отримання максимального терапевтичного ефекту в більшості випадків треба буде підвищити (шляхом титрування) підтримувальну дозу ламотриджину (у 2 рази). У жінок, які ще не застосовують препарати — індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви з тижневою перервою між курсами (так званий тиждень без контрацептивів), можливе поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину підвищити за декілька днів до або впродовж тижневої перерви. Детальну інформацію щодо дозування див. Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів , ЗАСТОСУВАННЯ. Тому жінкам, які розпочинають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, слід постійно перебувати під наглядом лікаря, у більшості випадків для них необхідна корекція дози ламотриджину.
Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчали, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.
Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів . За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, в якому брали участь 16 здорових добровольців, виявлено незначне підвищення виведення левоноргестрелу та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові в разі, коли ламотриджин застосовували разом із гормональними контрацептивами (комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна виключати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно застосовують ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.
Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2) . Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Це може спричиняти підвищення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування ламотриджину із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.
Дигідрофолатредуктаза . Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не виявлено будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах впродовж 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах упродовж 5 років.
Порушення функції нирок . У дослідженнях одноразової дози у пацієнтів із термінальними стадіями порушення функції нирок концентрація ламотриджину в плазмі крові суттєво не змінювалася. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів із ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.
Пацієнти, які застосовують інші препарати, що містять ламотриджин . Ланістор не застосовувати у пацієнтів, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації лікаря.
Епілепсія . Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати підвищення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта потребує раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипу), дозу ламотриджину слід знижувати поступово протягом не менше 2 тиж.
За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином.
Можливе суттєве клінічне зниження частоти виникнення нападів замість покращання стану. У пацієнтів, які мають більше 1 типу нападів, покращання контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно з погіршенням контролю за іншим типом нападів.
Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.
Є дані, що відповідь на лікування ламотриджином у комбінації з індукторами ферментів слабша, ніж на лікування ламотриджином у комбінації з протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома.
При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.
Біполярні розлади
Діти та підлітки віком до 18 років . Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей та підлітків із великими депресивними розладами та іншими психічними розладами.
Фертильність . Застосування ламотриджину в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив ламотриджину на фертильність у людей немає.
Тератогенність . Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази. Теоретично існує ризик вроджених вад плода людини, якщо жінка у період вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження ламотриджину на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.
Допоміжні речовини . Препарат містить лактозу. Якщо у пацієнта встановлена непереносимість деяких цукрів, слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Застосування у період вагітності та годування грудьми . Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів у цілому. Жінкам репродуктивного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та зумовити тяжкі наслідки як для жінки, так і для дитини.
Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувалися протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3%. Найпоширенішими вадами, про які були повідомлення, були розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та вади нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід застосовувати монотерапію там, де це є можливим.
Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину
Вагітність . Були отримані постмаркетингові дані дослідження, у якому брали участь більше 8700 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у І триместр вагітності. Загалом за цими даними не наведено свідчень вагомого підвищення ризику виникнення основних вроджених вад розвитку. З іншого боку, є досить обмежені дані щодо помірного підвищення ризику розщелин у роті, завершене випадок-контрольоване дослідження не продемонструвало підвищеного ризику розщелин у роті порівняно з іншими основними вродженими вадами розвитку після експозиції ламотриджином.
У разі необхідності терапії ламотриджином у період вагітності слід застосовувати найнижчі можливі терапевтичні дози.
Ламотриджин чинить слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зниження рівня фолієвої кислоти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.
Зниження рівня ламотриджину в період вагітності потенційно підвищувало ризик втрати контролю за нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко зрости з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину в сироватці крові слід перевіряти до настання, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід коригувати для підтримки концентрації ламотриджину у плазмі крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.
Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи впливає ламотриджин на ризик виникнення вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.
Ламотриджин призначають у період вагітності тільки в разі, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.
Фізіологічні зміни у період вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Виявлено випадки зниження рівня ламотриджину в період вагітності. Тому вагітним, які застосовують ламотриджин, слід постійно перебувати під наглядом лікаря.
Період годування грудьми . Повідомляли, що ламотриджин проникає в грудне молоко у варіабельних концентраціях, які призводять до рівнів ламотриджину у немовлят, що досягають 50% відповідних рівнів у матерів. Тому у деяких немовлят, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину в сироватці крові міг досягати рівня, при якому був можливий фармакологічний ефект.
Тому користь від годування грудьми необхідно порівнювати з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами . За даними двох досліджень на добровольцях, виявлено, що ефект ламотриджину, пов’язаний із координацією зору, руху очей, управлінням тілом, і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого у плацебо. При застосуванні ламотриджину у клінічних дослідженнях повідомляли про побічні реакції неврологічного характеру, такі як запаморочення та диплопія, тому пацієнтам слід спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на протиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем щодо особливостей керування автомобілем у цих випадках.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих. Було встановлено, що уридин 5′-дифосфо(УДФ)-глюкуроніл трансфераза (УГТ) — це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Таким чином, препарати, що індукують або інгібують глюкуронізацію, можуть впливати на кліренс ламотриджину. Індуктори ферменту цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4) сильної або помірної дії, які, як відомо, індукують УГТ, також можуть посилити метаболізм ламотриджину.
Ті препарати, які, як доведено, чинять клінічно значущий вплив на метаболізм ламотриджину, викладені в табл. 6. Спеціальні рекомендації щодо дозування цих лікарських засобів представлені в розділі ЗАСТОСУВАННЯ.
Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення ферментів цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.
Таблиця 6
Вплив інших лікарських засобів на глюкуронізацію ламотриджину

*Докладну інформацію щодо дозування див. Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів , ЗАСТОСУВАННЯ.
**Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчали, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів , ЗАСТОСУВАННЯ, щодо вказівок з дозування для жінок, які приймають гормональні контрацептиви, та Гормональні контрацептиви , ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Взаємодія з протиепілептичними препаратами (див. ЗАСТОСУВАННЯ) . Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній Т_½ приблизно у 2 рази.
Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують ферменти цитохрому Р450, також індукують УГТ та внаслідок цього прискорюють метаболізм ламотриджину.
Є повідомлення про побічні явища з боку ЦНС, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зниженні дози карбамазепіну. Подібний ефект виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну на здорових дорослих добровольцях, але зниження дози не вивчали.
У дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які застосовували дозу ламотриджину 200 мг та окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, зі свого боку, не змінював метаболізм окскарбазепіну.
У дослідженні на здорових добровольцях встановлено, що одночасне застосування фелбамату в дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину в дозі 100 мг 2 рази на добу впродовж 10 днів не чинило клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.
Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин з або без габапентину, виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.
Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрації обох препаратів у сироватці крові під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних речовини не змінюють фармакокінетику одна одної.
Стійка концентрація ламотриджину в плазмі крові не змінюється при одночасному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.
Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15% підвищує концентрацію топірамату.
За даними дослідження, застосування зонісаміду (200–400 мг/добу) разом із ламотриджином (150–500 мг/добу) упродовж 35 днів для лікування епілепсії не чинило суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.
На концентрацію ламотриджину в плазмі крові не впливало одночасне застосування лакозаміду (200, 400 або 600 мг/добу) у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів із парціальними нападами судом. В об’єднаному аналізі даних із трьох плацебо-контрольованих клінічних досліджень, що досліджували додатковий одночасний прийом перампанелю у пацієнтів з парціальними і первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, найвища досліджена доза перампанелю (12 мг/добу) збільшила кліренс ламотриджину менше ніж на 10%. Ефект такої величини не вважається клінічно значущим.
Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі крові протиепілептичних засобів, які приймають одночасно. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків із білками крові.
Взаємодія з іншими психотропними речовинами (див. ЗАСТОСУВАННЯ). При одночасному прийомі 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовували 2 рази на добу впродовж 6 днів у 20 пацієнтів, фармакокінетика літію не змінилася.
Багаторазові пероральні дози бупропіону не чинили статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину в дослідженні за участю 12 пацієнтів і призвели лише до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.
У дослідженні на здорових дорослих добровольцях 15 мг оланзапіну зменшували AUC та C_max ламотриджину в середньому на 24 та 20% відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці відмічають рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.
Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг/добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у дослідженнях за участю 14 здорових дорослих добровольців. При одночасному застосуванні 2 мг рисперидону разом із ламотриджином у 12 із 14 добровольців повідомляли про виникнення сонливості порівняно з 1 із 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.
У клінічному дослідженні із залученням 18 дорослих пацієнтів із біполярним розладом, які отримували ламотриджин (≥100 мг/добу), дози арипіпразолу були підвищені з 10 до 30 мг/добу впродовж 7 днів та призначали ще впродовж 7 днів. Загалом відмічено приблизно 10% зменшення AUC та C_max ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.
Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою може мати вплив амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не знижує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP 2D6. Результати in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, серталін або тразодон.
Взаємодія з гормональними контрацептивами
Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину . В дослідженні за участю 16 жінок-добровольців, які застосовували таблетку з комбінацією «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг», було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що, зі свого боку, спричинило зменшення AUC та C_max ламотриджину в середньому на 52 та 39% відповідно. За умови тижневої перерви в застосуванні контрацептиву (так званий тиждень без контрацептива) концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала, досягаючи концентрації, що була приблизно у 2 рази вище, ніж при одночасному застосуванні препаратів (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів . За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Відмічено постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелу, що спричиняло зменшення AUC та C_max левоноргестрелу у середньому на 19 та 12% відповідно. Виміри сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону і лютеїнізуючого гормону та естрадіолу впродовж дослідження показало пригнічення гормональної активності яєчників у деяких жінок, хоча дані рівня прогестерону в сироватці крові свідчать, що не виявлено жодних гормональних симптомів овуляції у всіх 16 жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелу на овуляторну активність яєчників невідомий (див. Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів , ЗАСТОСУВАННЯ щодо дозування для жінок, які приймають гормональні контрацептиви та Гормональні контрацептиви , ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджували. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводили.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами . У дослідженні за участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, підвищувався рівень виведення та зменшувався Т_½ ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Пацієнтам, які отримують одночасно терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
За даними досліджень, проведених на здорових добровольцях, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижує плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватися режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та C_max ламотриджину в плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 та 6% відповідно (див. Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів , ЗАСТОСУВАННЯ).
За даними із вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2), було продемонстровано, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є інгібітором ОКТ 2 з ІС₅₀ показником 53,8 µМ (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Взаємодія із залученням лабораторних тестів . Повідомляли про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовують для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклідину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

Передозування

є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10–20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також у пацієнтів із передозуванням відмічали подовження комплексу QRS на ЕКГ (затримка внутрішньошлуночкової провідності).
У разі передозування пацієнт повинен бути госпіталізований для проведення відповідної підтримувальної терапії.

Ламотрин (Lamotrin) Лікарські препарати

фармакодинаміка . Ламотриджин — протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний з блокадою потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, що відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).
Фармакокінетика . Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується в ШКТ. C_max у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 год.
Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкуронід. У дорослих період напіввиведення у середньому становить 29 год. Ламотриджин має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться, головним чином, у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей Т_½ менший, ніж у дорослих.
Особливі групи пацієнтів .
Діти . Кліренс залежно від маси тіла у дітей вищий, ніж у дорослих, найвищі показники — у дітей віком до 5 років. Т_½ ламотриджину у дітей зазвичай коротший, ніж у дорослих, із середнім значенням приблизно 7 год при одночасному застосуванні з такими індукторами ензимів, як карбамазепін та фенітоїн, та підвищенням середнього значення до 45–50 год при одночасному застосуванні винятково з вальпроатом.
Пацієнти літнього віку . Повідомлялось, що результати фармакокінетичного аналізу у групах пацієнтів, який включав як пацієнтів літнього віку, так і молодих пацієнтів з епілепсією, які брали участь в одному дослідженні, виявив, що кліренс ламотриджину не змінився клінічно значущою мірою. Є дані, що після одноразових доз явний кліренс зменшився на 12% з 35 мл/хв/кг у пацієнтів віком 20 років до 31 мл/хв/кг у пацієнтів віком 70 років. Зниження після 48 тижнів лікування становило 10% від 41 мл/хв у молодих пацієнтів до 37 мл/хв у літніх пацієнтів. Повідомлялось, що фармакокінетика ламотриджину була вивчена у 12 здорових пацієнтів літнього віку, яким була призначена одноразова доза 150 мг. Також повідомлялося, що середнє значення кліренсу у пацієнтів літнього віку (0,39 мл/хв/кг) знаходиться між середнім значенням кліренсу (від 0,31 до 0,65 мл/хв/кг), отриманого у дослідженнях, проведених серед дорослих пацієнтів не літнього віку після отримання ними одноразової дози від 30 до 450 мг.
Пацієнти з порушенням функцій нирок . 12 добровольцям із хронічними порушеннями функцій нирок та 6 пацієнтам на гемодіалізі було застосовано одноразову дозу у 100 мг ламотриджину. Середні значення CL/F становили 0,42 мл/хв/кг (хронічні порушення функцій нирок), 0,33 мл/хв/кг (період між гемодіалізом) та 1,57 мл/хв/кг (під час гемодіалізу) порівняно з 0,58 мл/хв/кг у здорових пацієнтів. Середній період напіввиведення з плазми крові становив 42,9 год (хронічні порушення функцій нирок), 57,4 год (період між гемодіалізом) та 13,0 год (під час гемодіалізу), порівняно з 26,2 год у здорових пацієнтів. Впродовж чотиригодинної сесії гемодіалізу кількість ламотриджину знижувалася приблизно на 20% (від 5,6 до 35,1). Для даної групи пацієнтів визначення початкової дози ламотриджину має ґрунтуватись на режимі прийому протиепілептичних препаратів пацієнтом; зниження підтримуючої дози може бути ефективним для пацієнтів зі значною функціональною нирковою недостатністю.
Пацієнти з порушенням функцій печінки . Фармакокінетичне дослідження одноразової дози проводилось з участю пацієнтів із різним ступенем порушення функцій печінки та здорових добровольців. Середнє значення явного кліренсу ламотриджину становило 0,31 мл/хв/кг, 0,24 мл/хв/кг та 0,10 мл/хв/кг у пацієнтів зі ступенем А, В та С (за класифікацією Чайльда – П’ю) порушення функцій печінки відповідно порівняно з 0,34 мл/хв/кг у здорових пацієнтів. Зазвичай початкова, підвищена та підтримуюча дози мають бути зменшені приблизно на 50 % для пацієнтів із помірним ступенем порушення функцій печінки (ступінь В за класифікацією Чайльда – П’ю) та на 75% у пацієнтів з тяжким ступенем (ступінь С за класифікацією Чайльда – П’ю) порушення функцій печінки. Підвищену та підтримуючу дози необхідно коригувати залежно від реакції на лікування.

Показання Ламотрин

епілепсія
Дорослі та діти віком від 13 років : монотерапія та додаткова терапія парціальних і генералізованих нападів епілепсії, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані з синдромом Леннокса — Гасто.
Препарат Ламотрин призначають як додаткову терапію, але при синдромі Леннокса — Гасто він може бути призначений як початковий протиепілептичний препарат (ПEП).
Діти віком 2–12 років : додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних і генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також напади, пов’язані із синдромом Леннокса — Гасто.
Монотерапія типових абсансів.
Біполярні розлади у дорослих .
Дорослі (віком від 18 років) . Для запобігання депресивним станам у хворих із біполярним розладом І типу, у яких переважно відмічають депресивні стани.
Ламотриджин не показаний для невідкладної терапії маніакальних або депресивних епізодів.

Застосування Ламотрин

лікарський засіб Ламотрин, таблетки, слід ковтати не розжовуючи та не розламуючи.
Якщо розрахункова доза ламотриджину (наприклад, для лікування дітей, які страждають на епілепсію, або пацієнтів із порушенням функції печінки) не є кратною цілим таблеткам, доза, що вводиться, повинна відповідати найближчій меншій кількості цілих таблеток.
При неможливості дозування препарату Ламотрин для дітей необхідно застосовувати ламотриджин в іншій лікарській формі та у відповідному дозуванні.
Повторний початок лікування
Лікарям слід оцінити необхідність підвищення дози до підтримувальної при поновленні прийому ламотриджину для пацієнтів, які з будь-якої причини припинили прийом ламотриджину, оскільки ризик розвитку серйозного висипання пов’язаний із високими початковими дозами та перевищенням рекомендованої схеми підвищення дози ламотриджину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Чим більший проміжок часу після прийому попередньої дози, тим більше уваги слід приділяти підвищенню дози до підтримувальної. Якщо інтервал від моменту припинення прийому ламотриджину перевищує 5 Т_½, слід підвищити дозу препарату Ламотрин до підтримувальної за існуючою схемою.
Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипів унаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь та можливий ризик від лікування.
Епілепсія
Рекомендації щодо підвищення дози та підтримувальні дози для дорослих і дітей віком від 13 років (табл. 1), а також для дітей віком від 2 до 12 років (табл. 2) наведено нижче. Через ризик розвитку висипу не слід перевищувати початкову дозу та темп подальшого її підвищення (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
У разі припинення застосування супутніх ПЕП або додавання інших ПЕП/лікарських засобів до схем лікування, що містять ламотриджин, слід враховувати вплив, який вони можуть мати на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Таблиця 1
Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 13 років

Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), слід застосовувати схему лікування, рекомендовану для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату.
Таблиця 2
Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей віком 2–12 років (загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу)**

Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), слід застосовувати схему лікування, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату.
*Якщо розрахункова доза у пацієнтів, які приймають вальпроат, становить менше 1 мг, приймати ламотриджин не рекомендується.
**Якщо розрахована доза ламотриджину не може бути досягнута за допомогою цілих таблеток, дозу слід округлити до найближчої цілої таблетки.
Для забезпечення підтримання терапевтичної дози необхідно контролювати масу тіла дитини та змінювати дозу в разі зміни маси тіла. Цілком імовірно, що пацієнти віком від двох до шести років потребують підтримуючої дози, що наближається до верхньої межі рекомендованого діапазону.
Якщо епілептичний контроль досягається за допомогою додаткової терапії, застосування супутніх ПЕП можна відмінити та продовжити монотерапію ламотриджином.
Діти віком до 2 років .
Інформації щодо ефективності та безпеки застосування ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей від 1 місяця до 2 років недостатньо, тому лікарський засіб не рекомендується застосовувати у цій віковій категорії. Якщо на підставі клінічної потреби прийнято рішення щодо терапії ламотриджином, див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ.
Біполярний розлад .
Рекомендоване збільшення дози та підтримуючі дози для дорослих віком від 18 років наведені в таблицях нижче. Схема переходу включає збільшення дози ламотриджину до підтримуючої стабілізаційної дози протягом шести тижнів (таблиця 3), після чого інші психотропні та/або протиепілептичні препарати можуть бути відмінені у разі клінічної доцільності (таблиця 4). Схеми коригування дози після додаткового призначення інших психотропних лікарських засобів та/або ПЕП наведено у таблиці 5. Через ризик розвитку висипу початкова доза та темп подальшого підвищення дози не повинні перевищуватися (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Таблиця 3
Дорослі (віком від 18 років): рекомендована схема збільшення дози до досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози при лікуванні біполярних розладів

Пацієнтам, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), слід застосовувати схему підвищення дози, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину з вальпроатом.
*Стабілізуюча доза може бути змінена залежно від клінічного ефекту.
Таблиця 4
Дорослі (віком від 18 років): підтримуюча стабілізаційна добова доза після відміни застосування супутніх лікарських засобів для лікування біполярних розладів.
Після досягнення необхідної підтримувальної стабілізаційної дози інші психотропні препарати можуть бути відмінені згідно з наведеними нижче схемами.

Для пацієнтів, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), рекомендована схема лікування ламотриджином передбачає початкове підтримання поточної дози та подальшу корекцію дози ламотриджину залежно від клінічної відповіді.
*Дозу можна підвищити у разі необхідності до 400 мг/добу.
Таблиця 5
Дорослі (віком від 18 років): корекція добової дози при додатковому призначенні інших препаратів для пацієнтів із біполярними розладами.
Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину при призначенні інших препаратів немає.
Проте, на основі даних щодо взаємодії лікарських засобів, можуть бути рекомендовані такі схеми:

У пацієнтів, які приймають лікарські засоби з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ), слід застосовувати схему лікування, яка рекомендується для одночасного застосування ламотриджину та вальпроату.
Припинення прийому ламотриджину пацієнтам з біполярними розладами . За даними клінічних досліджень, не відзначалося підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після швидкої відміни ламотриджину порівняно з плацебо. Тому пацієнти можуть припиняти прийом ламотриджину без поступового зниження дози.
Діти (віком до 18 років) . Ламотриджин не рекомендується для застосування дітям з біполярними розладами (віком до 18 років), оскільки рандомізовані дослідження відміни не продемонстрували його значної ефективності та показали підвищення рівня суїцидальності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Загальні рекомендації щодо дозування для особливих груп пацієнтів
Жінки, які приймають гормональні контрацептиви . Відомо, що застосування комбінації етинілестрадіол/левоноргестрель (30 мкг/150 мкг) підвищує кліренс ламотриджину приблизно вдвічі, що призводить до зниження рівня ламотриджину. Після титрування може бути необхідним застосування більш високих підтримуючих доз ламотриджину (майже вдвічі більших) для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Протягом тижня, коли препарат не приймався, спостерігалося двократне підвищення рівня ламотриджину. Дозозалежні побічні реакції не виключаються. Тому слід розглянути питання про застосування контрацепції, що не передбачає тижня, коли препарат не приймається, як терапії першої лінії (наприклад постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи; див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Початок прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які приймають підтримувальні дози ламотриджину і не приймають індукторів його глюкуронізації . Підтримувальну дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде підвищити у 2 рази (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Рекомендується, щоб від початку прийому гормональних контрацептивів доза ламотриджину підвищувалася від 50–100 мг/добу кожного тижня, відповідно до індивідуальної клінічної відповіді. Підвищення дози не має перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке перевищення не буде необхідним.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в плазмі крові до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. За необхідності дозу слід адаптувати. У жінок, які приймають гормональні контрацептиви, що передбачають 1 тиж неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в плазмі слід проводити протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го до 21-го дня циклу прийому таблеток. Необхідно розглянути можливість застосування контрацептивних препаратів, що не передбачають тижня без прийому таблеток, як терапії першої лінії (наприклад постійний прийом гормональних контрацептивів або негормональні методи див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину і не приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину . Підтримувальну дозу ламотриджину у більшості випадків необхідно знизити на 50% (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Добову дозу ламотриджину рекомендується знижувати поступово на 50–100 мг щотижня (не більше 25% від загальної дози на тиждень) протягом 3 тиж, якщо не існує інших показань на підставі індивідуальної клінічної відповіді.
Вимірюванням концентрації ламотриджину в плазмі крові до і після початку застосування гормональних контрацептивів можна підтвердити, що базова концентрація ламотриджину підтримується. У жінок, які бажають припинити прийом гормональних контрацептивів, що передбачають 1 тиж неактивного лікування (тиждень без застосування таблеток), контроль рівня ламотриджину в плазмі крові повинен проводитися протягом 3-го тижня активного лікування, тобто з 15-го до 21-го дня циклу прийому таблеток. Зразки для оцінки рівня ламотриджину після припинення прийому контрацептиву не слід збирати протягом першого тижня після відмови від застосування препарату.
Початок терапії ламотриджином у жінок, які вже приймають гормональні контрацептиви . Підвищення дози має відповідати рекомендаціям щодо стандартної дози, наведеним у таблицях.
Початок і припинення прийому гормональних контрацептивів пацієнтами, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину, а також індуктори глюкуронізації ламотриджину . Коригування рекомендованої підтримувальної дози ламотриджину не є обов’язковим.
Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром . Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії атазанавіром/ритонавіром не є обов’язковим.
Пацієнтам, які вже приймають підтримувальну дозу ламотриджину та не приймають індукторів глюкуронізації, у разі додаткового призначення атазанавіру/ритонавіру може бути потрібне підвищення дози ламотриджину, а в разі припинення прийому атазанавіру/ритонавіру — її зниження.
Контроль рівня ламотриджину в плазмі крові слід проводити до та протягом 2 тиж після початку або припинення застосування атазанавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Одночасне застосування з лопінавіром/ритонавіром . Коригування рекомендованої дози ламотриджину в разі його додавання до існуючої терапії лопінавіром/ритонавіром не є обов’язковим.
Пацієнтам, які вже приймають підтримувальні дози ламотриджину та не приймають індуктори глюкуронізації, при додатковому призначенні лопінавіру/ритонавіру може знадобитися підвищення дози ламотриджину, а в разі припинення застосування лопінавіру/ритонавіру — її зниження. Моніторинг ламотриджину в плазмі крові слід проводити до і протягом 2 тиж після початку або припинення застосування лопінавіру/ритонавіру для визначення необхідності коригування дози ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнти літнього віку (старше 65 років) . Коригування дози препарату відповідно до рекомендованої схеми не є обов’язковим. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів віком до 65 років.
Порушення функцій печінки . Початкову дозу, підвищення дози та підтримувальну дозу слід знизити загалом на 50% для пацієнтів з помірним (ступінь В за шкалою Чайлда — П’ю) та на 75% — з тяжким (ступінь С за шкалою Чайлда — П’ю) порушенням функції печінки. Підвищення дози та підтримувальну дозу коригують згідно з клінічним ефектом.
Порушення функції нирок . При призначенні хворим із порушенням функцій нирок слід дотримуватися обережності. При лікуванні хворих із термінальною стадією порушення функції нирок початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі протиепілептичного лікування, при лікуванні хворих зі значним порушенням функції нирок слід знижувати підтримувальну дозу ламотриджину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Діти . Дія ламотриджину як монотерапії для лікування дітей віком до 2 років або додаткової терапії для лікування дітей віком до 1 міс не вивчалася. Ефективність та безпека ламотриджину як додаткової терапії парціальних нападів у дітей віком від 1 міс до 2 років не встановлені. Тому препарат не рекомендується застосовувати у цієї віковій категорії.
Ламотриджин не показаний для застосування дітям (до 18 років) з біполярним розладом, оскільки ефективність препарату не було встановлено та у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних намірів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

Протипоказання

гіперчутливість до ламотриджину або до інших компонентів лікарського засобу.

Побічна дія

побічні реакції для показань до лікування епілепсії та біполярних розладів, що ґрунтуються на наявних даних контрольованих клінічних досліджень та іншого клінічного досвіду, зазначені в таблиці нижче. Частотні категорії отримані в процесі контрольованих клінічних досліджень (монотерапії епілепсії (позначені як †) та біполярного розладу (позначені як §)). Якщо частотні категорії за клінічними даними досліджень епілепсії та біполярного розладу відрізняються, застосовується найнижча частота. За відсутності даних контрольованих клінічних досліджень частотні категорії були отримані з іншого клінічного досвіду. Для оцінки частоти виникнення побічних реакцій використано таку класифікацію:
дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100, З боку шкіри та підшкірної клітковини : дуже часто — шкірні висипи 5†§ ; нечасто — алопеція, реакція фоточутливості; рідко — синдром Стівенса-Джонсона § ; дуже рідко — токсичний епідермальний некроліз, реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами.
З боку системи крові і лімфатичної системи : дуже рідко — гематологічні відхилення 1 (що включають нейтропенію, лейкопенію, анемію, тромбоцитопенію, панцитопенію, апластичну анемію та агранулоцитоз), гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); невідомо — лімфаденопатія 1 .
З боку імунної системи : дуже рідко — синдром гіперчутливості 2 ; невідомо — гіпогаммаглобулінемія.
З боку психіки : часто — агресивність, дратівливість; дуже рідко – тик, галюцинації та сплутаність свідомості; невідомо – кошмари.
З боку нервової системи : дуже часто — головний біль § ; часто — сонливість †§ , безсоння † , запаморочення †§ , тремор † , тривожний стан § ; нечасто — атаксія † ; рідко — ністагм † , асептичний менінгіт (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ); дуже рідко — нестійкість, розлади руху, загострення хвороби Паркінсона 3 , екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз † , збільшення частоти нападів.
З боку органів зору : нечасто — диплопія † , пелена перед очима † .
З боку ШКТ : часто — нудота † , блювання † та діарея † , сухість у роті § .
З боку гепатобіліарної системи : дуже рідко — підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки 4 , печінкова недостатність.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини : часто — артралгія § ; дуже рідко — симптоми системного червоного вовчака.
З боку нирок і сечовидільної системи : невідомо — тубулоінтерстиціальний нефрит, синдром тубулоінтерстиціального нефриту та увеїту.
Загальні порушення : часто — стомлюваність, біль § , біль у спині § .
Опис окремих небажаних реакцій
1 Гематологічні відхилення та лімфаденопатія можуть бути як пов’язані з реакцією лікарського засобу з еозинофілією та системними симптомами (DRESS)/синдромом гіперчутливості (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Розлади з боку імунної системи ).
2 Також повідомлялося, що висип є частиною синдрому, також відомого як DRESS. Цей стан пов’язаний з різноманітними системними симптомами, включаючи гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, відхилення в параметрах крові, порушення функції печінки та нирок. Синдром може мати різні ступені тяжкості та у поодиноких випадках може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфаденопатія) можуть з’являтися навіть за відсутності шкірного висипу. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно обстежити та, за відсутності інших причин, відмінити прийом ламотриджину.
3 Ці реакції спостерігалися в клінічній практиці при інших клінічних станах.
Було відзначено, що ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму в пацієнтів із хворобою Паркінсона, та окремі повідомлення про екстрапірамідні ефекти та хореоатетоз у пацієнтів без цього стану.
4 Порушення функції печінки зазвичай асоціюється з реакціями гіперчутливості, але описані окремі випадки без виражених симптомів гіперчутливості.
5 У клінічних дослідженнях серед дорослих шкірний висип спостерігався у 8–12% пацієнтів, що приймали ламотриджин, та у 5–6% пацієнтів, що приймали плацебо. Висип був причиною відміни препарату в 2% пацієнтів. Шкірний висип мав макуло-папульозний характер, найчастіше виникав протягом восьми тижнів від початку лікування та зникав після відміни ламотриджину (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Повідомлялося про виникнення тяжких потенційно небезпечних для життя шкірних реакцій, включаючи синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла) та реакцію на ліки з еозинофілією та системними проявами (DRESS). Хоча більшість пацієнтів після відміни ламотриджину одужують, у деяких пацієнтів залишаються незворотні рубці; у рідкісних випадках ці синдроми призводили до смерті (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Загальний ризик виникнення шкірного висипу, вочевидь, тісно пов’язаний із:
— високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення дози при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ);
— одночасним застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Також повідомлялося, що шкірний висип є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними симптомами (див. Розлади з боку імунної системи ).
Існують повідомлення про зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенію, остеопороз та переломи у пацієнтів, які перебувають на тривалій терапії ламотриджином. Механізм, за допомогою якого ламотриджин впливає на кістковий метаболізм, не визначено.

Особливості застосування

шкірні висипання . Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна реакція з боку шкіри у вигляді висипів. У більшості випадків висипи помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, які вимагають госпіталізації та відміни лікарського засобу. До них належать випадки виникнення висипів, що потенційно загрожують життю, зокрема синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз, а також лікарська реакція з еозинофілією та системними симптомами (DRESS); також відома як синдром гіперчутливості (HSS) (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Відомо, що у дорослих, які брали участь у дослідженнях із дотриманням сучасних рекомендацій з дозування ламотриджину, частота тяжких шкірних висипів становила приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенса-Джонсона (1 на 1000).
У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипів вищий, ніж у дорослих. Відомо, що за даними досліджень із застосуванням ламотриджину, частота випадків висипів, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих.
У дітей перші ознаки шкірних висипів можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід пам’ятати про можливість розвитку побічної реакції на препарат у дітей, у яких виникають висипи і гарячка впродовж перших 8 тижнів терапії.
Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний із високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином (див. ЗАСТОСУВАННЯ), а також із супутнім застосуванням вальпроату (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
З обережністю слід призначати ламотриджин пацієнтам, у яких були алергія або висипання при застосуванні інших протиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипів після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.
Всі пацієнти (дорослі та діти), у яких з’явився висип, повинні негайно бути оглянуті лікарем та негайно припинити лікування ламотриджином, за винятком тих випадків, коли розвиток висипів не пов’язаний з прийомом ламотриджину. Не рекомендується відновлювати прийом ламотриджину у випадках, коли його попереднє призначення було відмінене у зв’язку з розвитком шкірних реакцій, якщо тільки очікуваний терапевтичний ефект від застосування не перевищує ризик виникнення побічних реакцій. Якщо застосування ламотриджину призвело до розвитку синдрому Стівенса–Джонсона, токсичного епідермального некролізу або лікарської реакції з еозинофілією і системними симптомами, відновлювати прийом ламотриджину не можна.
Повідомлялося, що шкірні висипи є частиною DRESS-синдрому, також відомий як синдром гіперчутливості. Цей стан супроводжується різними системними симптомами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові, порушення функції печінки, нирок та асептичний менінгіт (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипів. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити прийом ламотриджину. У більшості випадків після відміни препарату асептичний менінгіт має зворотний розвиток, але у деяких випадках може повертатися при повторному призначенні ламотриджину. Повторне призначення ламотриджину спричиняє швидке повернення симптомів, що часто мають більш тяжкий характер. Пацієнтам, яким ламотриджин був відмінений у зв’язку з появою асептичного менінгіту при попередньому його призначенні, призначати ламотриджин повторно не можна.
Також були повідомлення про реакції фоточутливості, пов’язані із застосуванням ламотриджину (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У декількох випадках реакція виникала при застосуванні високої дози (400 мг або більше), після збільшення дози або швидкому титруванні. Якщо у пацієнта з ознаками фоточутливості (наприклад, сильний сонячний опік) є підозра на фоточутливість, пов’язану із ламотриджином, слід розглянути можливість припинення лікування. Якщо продовження лікування ламотриджином вважається клінічно виправданим, пацієнту слід рекомендувати уникати впливу сонячного світла та штучного ультрафіолетового світла та дотримуватися захисних заходів (наприклад, використання захисного одягу та сонцезахисних засобів).
Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз (ГЛГ)
Повідомлялося про ГЛГ у пацієнтів, які приймали ламотриджин (див. ПОБІЧНА ДІЯ). ГЛГ характеризується такими ознаками та симптомами, як лихоманка, висип, неврологічні симптоми, гепатоспленомегалія, лімфаденопатія, цитопенія, підвищення сироваткової концентрації феритину, гіпертригліцеридемія та порушення функції печінки та згортання крові. Симптоми виникають, як правило, протягом 4 тижнів від початку лікування.
Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, пов’язані з ГЛГ, а також їм слід порадити негайно звернутися до лікаря, у разі появи цих симптомів під час лікування ламотриджином.
Необхідно негайно оглянути пацієнтів, у яких розвиваються ці ознаки та симптоми, та розглянути діагноз ГЛГ. Слід негайно припинити терапію ламотриджином, якщо інша причина розвитку симптомів не може бути встановлена.
Суїцидальний ризик
У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідчення того, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.
Від 25% до 50% пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу. Вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність) незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин, чи ні.
При лікуванні хворих з різними показаннями, включаючи епілепсію, протиепілептичними препаратами повідомлялось про суїцидальні наміри та поведінку. За даними мета-аналізу із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому за пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак пацієнтам та тим, хто доглядає за ними, слід звернутися за медичною допомогою.
Клінічне погіршення та суїцидальний ризик
У хворих на епілепсію можуть виникати симптоми депресії та/або біполярного розладу і існують свідоцтва того, що хворі на епілепсію та біполярний розлад мають підвищений суїцидальний ризик.
За даними мета–аналізу із застосуванням протиепілептичних препаратів, включаючи ламотриджин, було продемонстровано незначне збільшення ризику суїцидальних намірів та поведінки. Механізм цього ризику невідомий, але наявні дані не виключають можливості збільшення цього ризику через застосування ламотриджину. Тому за пацієнтами слід ретельно спостерігати щодо суїцидальних намірів та поведінки. У разі появи таких ознак пацієнтам та тим, хто доглядає за ними, слід звернутися за медичною допомогою.
Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які приймають ламотриджин з приводу біполярних розладів, щоб не пропустити клінічне погіршення (яке включає появу нових симптомів) або суїцидальність, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дози.
Пацієнти, які мають в анамнезі суїцидальну поведінку чи думки або демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, мають більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати ретельного спостереження під час лікування.
Пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, слід попередити про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/спроб або схильності до самоушкодження для своєчасного звернення по медичну допомогу при виникненні цих симптомів.
При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни у терапевтичний режим, а якщо потрібно припинити лікування пацієнтів з проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникли раптово і не є частиною вже наявних симптомів.
Гормональні контрацептиви
Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину
Були отримані дані, що комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що у свою чергу зменшує рівень ламотриджину (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Для отримання максимального терапевтичного ефекту у більшості випадків треба буде збільшити (шляхом титрування) підтримуючу дозу ламотриджину (в 2 рази). У жінок, які ще не застосовують препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже застосовують гормональні контрацептиви з тижневою перервою між курсами (так званий тиждень без контрацептивів), може спостерігатися поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за декілька днів до або впродовж тижневої перерви (докладна інформація щодо дозування — у підрозділі Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів розділу ЗАСТОСУВАННЯ). Тому жінкам, які розпочинають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, слід постійно перебувати під наглядом лікаря, і у більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.
Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.
Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів
Повідомлялось, що за результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові у випадку, коли ламотриджин застосовували разом із гормональними контрацептивами (комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/ левоноргестрель 150 мкг») (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що у деяких пацієнтів, які одночасно застосовують ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни у менструальному циклі, наприклад про появу раптової кровотечі.
Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2)
Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування ламотриджину з субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.
Дигідрофолатредуктаза
Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні ламотриджину можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні ламотриджину не відбувається якихось істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці крові та еритроцитах протягом 1 року, а також концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.
Ниркова недостатність
У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності концентрація ламотриджину у плазмі крові суттєво не змінюється. Однак можлива кумуляція глюкуронідного метаболіту. Застосовувати препарат для лікування пацієнтів з ураженням нирок слід з обережністю.
Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин
Ламотриджин не слід приймати пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин, без консультації лікаря.
Бругада – тип ЕКГ
Аритмогенна ST-T аномалія і типова ЕКГ Бругади спостерігались у пацієнтів, які отримували ламотриджин. У зв’язку із цим перед застосуванням ламотриджину пацієнтам із синдромом Бругада слід ретельно розглянути можливість такого лікування.
Розвиток у дітей
Інформація про вплив ламотриджину на ріст, статеве дозрівання, а також когнітивний, емоційний і поведінковий розвиток дітей відсутня.
Епілепсія
Раптове припинення прийому ламотриджину, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипів), дозу ламотриджину слід зменшувати поступово, не менше 2 тижнів.
За опублікованими даними, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність та синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним наслідком. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування ламотриджином. Може спостерігатися суттєве клінічне погіршення у частоті виникнення нападів замість покращення стану. У пацієнтів, які мають більше ніж 1 тип нападів, покращення контролю за одним типом нападів слід ретельно зважити порівняно з погіршенням контролю за іншим типом нападів. Лікування ламотриджином може загострювати міоклонічні напади.
Є дані, що відповідь на лікування комбінацією з індукторами ферментів є слабшою, ніж на лікування комбінацією протиепілептичними засобами, що не індукують ферменти. Причина цього невідома.
При лікуванні дітей з типовими малими епілептичними нападами ефект досягається не у всіх пацієнтів.
Біполярні розладом
Діти (віком до 18 років)
Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей (віком до 18 років) з великими депресивними розладами та іншими психічними розладами.
Фертильність
Відомо, що застосування ламотриджину в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильності. Даних про вплив ламотриджину на фертильність у людей немає.
Тератогенність
Ламотриджин є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик уроджених вад плода людини, якщо жінка під час вагітності лікується інгібіторами фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження ламотриджину на тваринах у дозах, менших від дозування 400 мг/добу для людини [на основі розрахунків поверхні тіла (мг/м 2 )], показали токсичний вплив на розвиток потомства (збільшення летальності, зниження маси тіла, збільшення структурних змін, нервово-поведінкові порушення), проте не виявили тератогенного ефекту.
Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози, не слід його приймати.
Лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто практично вільний від натрію.
Застосування у період вагітності і годування груддю .
Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів загалом .
Жінкам дітородного віку потрібна консультація фахівця. Слід розглянути питання щодо лікування протиепілептичними препаратами, коли жінка планує вагітність. У жінок, які отримують лікування з приводу епілепсії, необхідно уникати різкої відміни протиепілептичних препаратів, оскільки це може призвести до рецидиву епілептичних нападів, що може мати серйозні наслідки для жінки та плоду. У будь-яких випадках слід надавати перевагу монотерапії, оскільки застосування комбінованої терапії ПЕП може бути пов’язане з підвищенням ризику розвитку вроджених вад порівняно з монотерапією, залежно від застосованих ПЕП.
Ризик, пов’язаний із застосуванням ламотриджину.
Вагітність . Велика кількість даних щодо вагітних жінок, що отримували монотерапію ламотриджином протягом першого триместру вагітності (більше 8700), не вказують на суттєве підвищення ризику виникнення серйозних вроджених вад розвитку, в тому числі оральних ущелин. Дослідження на тваринах показали ембріофетальну токсичність.
Якщо терапія ламотриджином вважається необхідною під час вагітності, рекомендується його застосування у мінімально можливій терапевтичній дозі.
Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти при плануванні та у ранні строки вагітності.
Фізіологічні зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину у період вагітності, що потенційно збільшували ризик втрати контролю за нападами. Після пологів рівень ламотриджину може швидко збільшитися з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народження дитини.
Період годування груддю . Повідомлялось, що ламотриджин виділяється у грудне молоко у варіабельних концентраціях. При цьому рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50% відповідного рівня у матері. Тому у деяких дітей, які знаходились на грудному годуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові може досягати рівнів, при яких можливий фармакологічний ефект. У зв’язку з цим користь від годування груддю повинна бути порівнянна з можливим ризиком виникнення побічних реакцій у дитини. Якщо жінка, яка отримує лікування ламотриджином, вирішує годувати груддю, необхідно ретельно спостерігати за малюком та відстежувати небажані явища, такі як седативний ефект, висип, недостатній приріст маси тіла.
Фертильність . Дослідження на тваринах не виявили впливу ламотриджину на фертильність.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами . Доступні дані вказують на те, що ефект ламотриджину, пов’язаний із координацією зору, руху очей, керуванням тілом і суб’єктивний седативний ефект не відрізняються від такого у плацебо. При застосуванні ламотриджину у клінічних дослідженнях повідомлялося про побічні реакції неврологічного характеру, такі як запаморочення та диплопія, тому пацієнтам слід спочатку оцінити власну реакцію на лікування ламотриджином, перед тим як сісти за кермо автомобіля або працювати з іншими механізмами. Оскільки існує індивідуальна реакція на протиепілептичні лікарські засоби, пацієнту слід проконсультуватися з лікарем стосовно особливостей керування автомобілем у цих випадках.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

було встановлено, що уридин 5’-дифосфо (УДФ)-глюкуроніл трансфераза (УГТ) – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Таким чином, препарати, що індукують або інгібують глюкуронізацію, можуть впливати на кліренс ламотриджину. Індуктори ферменту цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4) сильної або помірної дії, які, як відомо, індукують УГТ, також можуть посилити метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значущу стимуляцію або пригнічення окиснювальних ферментів цитохрому Р450. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, однак цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.
Ті препарати, що, як доведено, мають відповідний клінічний вплив на концентрацію ламотриджину, зазначені в таблиці 1. Спеціальні рекомендації щодо дозування цих лікарських засобів представлені в розділі ЗАСТОСУВАННЯ. Також у таблиці 1 зазначені ті препарати, що, як було показано, мало чи взагалі не впливають на концентрацію ламотриджину. Як правило, не очікується, що одночасне застосування таких препаратів спричинить будь-який клінічний вплив. Однак, слід застерегти пацієнтів з епілепсією, чий стан хвороби особливо чутливий до коливань концентрації ламотриджину.
Таблиця 6
Вплив інших ліків на концентрацію ламотриджину

Докладну інформацію щодо дозування див. у підрозділі Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів розділу ЗАСТОСУВАННЯ.
**Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину ( Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів розділу ЗАСТОСУВАННЯ та щодо вказівок з дозування для жінок, які приймають гормональні контрацептиви, та підрозділ Гормональні контрацептиви розділу ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Взаємодія з протиепілептичними препаратами (див. також ЗАСТОСУВАННЯ) .
Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, уповільнює метаболізм ламотриджину і збільшує його середній період напіввиведення приблизно в 2 рази.
Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти цитохрому Р450, також індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.
Є повідомлення про побічні явища з боку ЦНС, що включають запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору та нудоту, у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища зазвичай зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібні ефекти проявилися під час дослідження ламотриджину та окскарбазепіну за участю дорослих добровольців, але зменшення дози вивчено не було. Відомо, що у дослідженні на здорових дорослих добровольцях, які застосовували дозу ламотриджину 200 мг та дозу окскарбазепіну 1200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин у свою чергу не змінював метаболізм окскарбазепіну.
Повідомлялось, що у дослідженні за участю добровольців було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу впродовж 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.
Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин, з габапентином або без, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.
Відомо, що потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацитамом та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. Відповідно до цих даних речовини не змінюють фармакокінетику одна одної.
Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.
Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15% збільшує концентрацію топірамату.
Відомо, що за даними дослідження, застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом із ламотриджином (150-500 мг/добу) впродовж 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.
На концентрацію ламотриджину в плазмі не впливало сумісне застосування лакозаміду (200, 400 або 600 мг/добу) у плацебоконтрольованих клінічних випробуваннях у пацієнтів із парціальними нападами судом. За даними з трьох плацебоконтрольованих клінічних досліджень додаткового одночасного прийому перампанелю у пацієнтів з парціальними і первинними генералізованими тоніко-клонічними нападами, найвища досліджена доза перампанелю (12 мг/добу) збільшила кліренс ламотриджину менш ніж на 10%. Цей ефект не вважається клінічно значущим.
Хоча описано випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, доступні дані досліджень показують, що ламотриджин не впливає на концентрацію у плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro показали, що ламотриджин не впливає на зв’язування інших протиепілептичних препаратів з білками сироватки крові.
Взаємодія з іншими психотропними речовинами (див. також ЗАСТОСУВАННЯ) .
Відомо, що при одночасному застосуванні 100 мг/добу ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на добу впродовж 6 днів 20 пацієнтам, фармакокінетика літію не змінювалась. Застосування багаторазових пероральних доз бупропіону не мають статистично значущого впливу на фармакокінетику ламотриджину в дослідженні на 12 пацієнтах, спостерігається лише слабке підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину. Відомо, що у дослідженні за участю дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували АUС та C_max ламотриджину в середньому на 24% і 20% відповідно. Такий виражений ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. Ламотриджин у дозі 200 мг не впливає на фармакокінетику оланзапіну. Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином повідомлялося про виникнення сонливості. Доступні дані вказують на те, що не було виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.
Відомо, що у клінічному дослідженні із залученням 18 дорослих пацієнтів із біполярним розладом, які отримували ламотриджин (≥100 мг/добу) та арипіпразол з поступовим збільшенням дози від 10 мг/кг до 30 мг/кг впродовж 7 днів, а потім ще впродовж 7 днів, спостерігалося приблизно 10% зменшення C_max та AUC ламотриджину. Не очікується, що цей ефект буде мати клінічні наслідки.
Результати експериментів in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лише мінімальною мірою впливає амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не знижує кліренс препаратів, які метаболізуються головним чином за допомогою CYP 2D6.
Результати дослідів in vitro дають підстави стверджувати, що на кліренс ламотриджину не можуть впливати клозапін, фенелзин, рисперидон, сертралін або тразодон.
Взаємодія з гормональними контрацептивами .
Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.
Є дані, що комбінація «етинілестрадіол 30 мкг/ левоноргестрель 150 мкг» збільшує виведення ламотриджину приблизно у 2 рази, що у свою чергу спричиняє зменшення площі під кривою AUC та C_max ламотриджину, в середньому на 52% та 39% відповідно. За умови тижневої перерви в застосуванні контрацептиву (так званий тиждень без контрацептиву) концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала, досягаючи концентрації, що була приблизно в 2 рази вище, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів .
Відомо, що за даними досліджень, у жінок незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалось постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелю, що у свою чергу спричиняло зменшення площі під кривою AUC та C_max левоноргестрелю у середньому на 19% та 12% відповідно. Виміри сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону і лютеїнізуючого гормону та естрадіолу впродовж дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності у деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону у сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної із жінок. Вплив змін рівня сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів та незначного збільшення виведення левоноргестрелю на овуляторну активність яєчників невідомий (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу ЗАСТОСУВАННЯ щодо дозування для жінок, що приймають гормональні контрацептиви та підрозділ «Гормональні контрацептиви» розділу ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Відомо, що вплив ламотриджину у добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Повідомлялось, що дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами .
Відомо, що дослідженні з участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіввиведення ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію.
Для пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
За даними досліджень, за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації.
Для пацієнтів, які отримують супутню терапію лопінавіром/ритонавіром, слід застосовувати режим лікування, рекомендований для супутнього застосування ламотриджину з відповідними індукторами глюкуронізації (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшує AUC та C_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32% та 6% відповідно (див. підрозділ «Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів» розділу ЗАСТОСУВАННЯ).
За даними досліджень на здорових добровольцях, застосування парацетамолу у дозуванні 1 г (чотири рази на добу) зменшувало AUC та Cmin ламотриджину в плазмі крові у середньому на 20 % та 25 % відповідно.
Дані вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ламотриджин є інгібітором ОКТ 2 з показниками IC50 53,8 μМ та 186 μМ відповідно (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Взаємодія із залученням лабораторних тестів .
Повідомлялось про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибно-позитивні показники, особливо при визначенні фенциклидину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

Передозування

симптоми та ознаки . Є повідомлення про випадки гострого передозування (при прийомі доз, що у 10–20 разів перевищували максимальні терапевтичні дози), включаючи летальні випадки. Симптомами передозування були атаксія, ністагм, порушення свідомості, великі епілептичні напади та кома. Також при передозуванні повідомлялося про розширення зубця QRS (затримка внутрішньошлуночкового проведення). Розширення комплексу QRS до більше ніж 100 мс може бути пов’язане з більш тяжкою токсичністю.
Лікування . У разі передозування пацієнта необхідно госпіталізувати для проведення відповідної підтримувальної терапії. Необхідно застосувати терапію, спрямовану
на зниження абсорбції (активоване вугілля), якщо це необхідно. Додаткове лікування призначається за клінічними показаннями. Немає досвіду застосування гемодіалізу для лікування передозування. У 6 добровольців із нирковою недостатністю 20% ламотриджину було виведено з організму під час 4-годинного сеансу гемодіалізу.